少年伯樂出師未捷，AXON暴跌73%

2017年9月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Axovant公布了最近被炒的火熱的MINDSET三期臨床試驗(yàn)頂級(jí)分析數(shù)據(jù)，結(jié)果5HT6受體拮抗劑Intepirdine（又名RVT101、SB-742457）與多奈哌齊聯(lián)用未能比多奈哌齊單方顯著改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。兩個(gè)一級(jí)終點(diǎn)分別為ADAS-Cog和ADCS-ADL，前者改善0.36點(diǎn)，P=0.22；后者改善0.09點(diǎn)，P=0.83。受此消息影響， AXON股票暴跌73%。

【藥源解析】：Axovant是生物制藥傳奇少帥Vivek Ramaswamy的第一個(gè)公司，2015年在生物制藥最火的時(shí)候以募資3.15億美元?jiǎng)?chuàng)紀(jì)錄IPO。今年母公司Roivant Sciences獲得包括軟銀、Dexel Pharma在內(nèi)等著名投資者的11億美元投資，并招募了生物制藥的多個(gè)大佬加盟，如Medivation前CEO David Hung、Hung的副手Lynn Seely、新基前CFO Jacqualyn Fouse 等。Roivant并無特別技術(shù)平臺(tái)，其運(yùn)作模式是從大藥廠低價(jià)、零價(jià)收購(gòu)已停止開發(fā)項(xiàng)目。這個(gè)模式的隱含假設(shè)是他們比原研廠家更理解新藥開發(fā)、能識(shí)別即將駢死于槽櫪之間的千里馬。

這個(gè)Intepirdine是從葛蘭素以500萬美元白菜價(jià)收購(gòu)，但包括一些如果成功的里程金。葛蘭素在轉(zhuǎn)讓Intepirdine之前做過十幾個(gè)臨床試驗(yàn)，其中包括4個(gè)二期臨床。作為單方Intepirdine沒有任何作用，但在一個(gè)與多奈哌齊聯(lián)用較大臨床試驗(yàn)中（600多人）確實(shí)顯示改善認(rèn)知和生活功能改善，但沒有達(dá)到試驗(yàn)的第三個(gè)一級(jí)終點(diǎn)（CDR-SB）。這個(gè)平庸記錄顯示Intepirdine成功可能極小，這也是葛蘭素低價(jià)轉(zhuǎn)讓這個(gè)產(chǎn)品的原因。

但AXON的詮釋是乙酰膽堿是個(gè)確證機(jī)理，Intepirdine只有在與協(xié)同機(jī)理聯(lián)用才能最有效提高乙酰膽堿濃度，而三期臨床不應(yīng)該包括CDR-SB這個(gè)終點(diǎn)。這些數(shù)據(jù)解讀當(dāng)然有爭(zhēng)議，尤其在AD這個(gè)高失敗率領(lǐng)域。高失敗率說明這個(gè)領(lǐng)域真正有效的藥物很少，所以即使P<0.01也有極大可能是假陽性（有人雖千真萬確看到了飛碟但基本都是假陽性）。三個(gè)一級(jí)終點(diǎn)錯(cuò)過一個(gè)說明這個(gè)藥物即使有效也非常輕微，剩下兩個(gè)終點(diǎn)雖然統(tǒng)計(jì)顯著也很可能是假陽性。在單方療效確認(rèn)之前假設(shè)復(fù)方是必要條件也有爭(zhēng)論空間，這個(gè)假說并沒有其它證據(jù)支持。

作為一個(gè)機(jī)理5HT6在AD治療也是不堪回首。輝瑞曾經(jīng)放棄過一個(gè)5HT6拮抗劑，去年靈北的同類藥物idalopirdine在二期臨床成功卻在三期臨床失敗更為這個(gè)機(jī)理蒙上陰影。但AXON認(rèn)為靈北犯了一個(gè)低級(jí)錯(cuò)誤、即為了減少副作用在三期臨床降低了每日劑量，這是失敗的核心原因而非機(jī)理本身。靈北三期改劑量確實(shí)冒了不小風(fēng)險(xiǎn)，但也是有一定根據(jù)的。他們的PET影像研究顯示即使低劑量也可以飽和5HT6受體。AXON嘲笑靈北犯了低級(jí)錯(cuò)誤，但自己卻從三個(gè)一級(jí)終點(diǎn)選了兩個(gè)現(xiàn)在看是偶然事件作為三期臨床終點(diǎn)。有人認(rèn)為這是data mining，同樣是低級(jí)錯(cuò)誤。另外AXON認(rèn)為Intepirdine還有5HT2A活性，所以與其它5HT6藥物不同。但是5HT2A并非AD治療的確證靶點(diǎn)，把三期建立在這個(gè)虛無縹緲的活性上也比較危險(xiǎn)。

所以AXON把Intepirdine推進(jìn)三期有點(diǎn)掩耳盜鈴之嫌，而投資者對(duì)這個(gè)資產(chǎn)的推崇也令人匪夷所思。著名分析師Mark Schoenebaum曾預(yù)測(cè)這個(gè)試驗(yàn)有65%的成功可能，昨天option市場(chǎng)還認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)有50%可能成功。FDA最近對(duì)療效要求相對(duì)放松可能給了投資者幻想空間。FDA最近在三期臨床嚴(yán)格說算失敗的情況下批準(zhǔn)了Portola的Xa因子抑制劑Betrixaban，但是Betrixaban是第四個(gè)上市的me-too藥物，風(fēng)險(xiǎn)與首創(chuàng)藥物Intepirdine不可同日而語。

CEO Hung在MDVN成功轉(zhuǎn)讓另一個(gè)AD藥物dimebon和140億將整個(gè)公司賣給輝瑞也令投資者認(rèn)為AXON或許有一定道理。但是把在研產(chǎn)品炒熱（MDVN的dimebon和PARPi）和真正顯示產(chǎn)品價(jià)值（AXON的Intepirdine）是有區(qū)別的。今天Hung說必須得有人冒這個(gè)險(xiǎn)。這雖然不無道理但應(yīng)該事先把風(fēng)險(xiǎn)和投資者說清楚，不能先把這個(gè)產(chǎn)品打扮的花枝招展，然后說流血是不可避免的。生物技術(shù)投資過程不透明、信息不對(duì)稱，到現(xiàn)在多數(shù)投資者也并不知道Intepirdine的所有數(shù)據(jù)。至于AD病人，下一個(gè)主要AD三期要兩年以后才能出結(jié)果，這將是漫長(zhǎng)的等待。

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