反應(yīng)停二世？氟苯丙胺Dravet氏癥顯示療效

2017年9月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Zogenix宣布其低劑量氟苯丙胺制劑ZX008在一個Dravet氏癥三期臨床達到一級終點。高劑量（每天0.8 mpk）ZX008比安慰劑平均多降低64%癲癇發(fā)病率，同樣重要的是用藥組的不良反應(yīng)率與安慰劑組相當(dāng)、尤其是心臟瓣膜未發(fā)現(xiàn)異常。ZX008的另一個三期臨床明年初結(jié)束，如果陽性ZX008有望明年年底上市。受此消息影響ZGNX股票暴漲170%，而競爭對手GW Pharma下滑10%。今年GW的大麻二酚（CBD）液體制劑Epidiolex在一個Dravet氏癥三期臨床降低26%的癲癇發(fā)病率。

【藥源解析】：Dravet氏癥是一個罕見的嚴重癲癇病，發(fā)病率估計在2-4萬分之一。Dravet氏癥患者發(fā)病較早（一歲左右），而且絕大多數(shù)患者開始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢，但不知是否和癲癇有關(guān)。這個疾病多數(shù)是因為一個叫做SCN1A的基因（編碼一個離子通道）失活變異導(dǎo)致，但ZX008和Epidiolex似乎和這個離子通道關(guān)系不大，所以這兩個藥物只是控制癥狀，而不是根治疾病本身。即便如此也是對患者的極大幫助，ZX008這個試驗患者的基線每月發(fā)病次數(shù)為40次，是很大的負擔(dān)。

氟苯丙胺是著名減肥藥物fen-phen的成分之一。這個藥物上個世紀90年代曾經(jīng)風(fēng)靡一時，遠比現(xiàn)在任何減肥藥銷售都好。但上市后很快發(fā)現(xiàn)這個藥物能造成心臟瓣膜增厚、并導(dǎo)致部分患者死亡。這個產(chǎn)品很快撤市，但官司到今天還沒徹底打完。惠氏曾經(jīng)準備了210億美元作為賠償金，估計已經(jīng)賠了130億。出來這么大事肯定得找原因，現(xiàn)在公認的結(jié)論是氟苯丙胺的5HT2B激動劑活性是毒性來源。這個結(jié)論對藥物化學(xué)影響很大，現(xiàn)在很少有人敢把有5HT2B活性的候選化合物推向臨床。

但是現(xiàn)在氟苯丙胺自己可能會重返市場，這可能是制藥史上少見的因嚴重毒性撤市又重返市場的例子。當(dāng)然更著名的例子是反應(yīng)停。反應(yīng)停不僅毒性更嚴重、波及面更廣，重新回到市場（多發(fā)性骨髓瘤）的成功連多數(shù)重磅藥物也只能望其項背。更為神奇的是反應(yīng)停現(xiàn)在又成為蛋白降解技術(shù)PROTAC的一個主要結(jié)構(gòu)片段，如果PROTAC有朝一日上市很可能會含有反應(yīng)停的結(jié)構(gòu)。這兩個藥物都是因為臨床醫(yī)生在更為嚴重的疾病標簽外使用才鳳凰涅磐，浴火重生。兩個藥物在新適應(yīng)癥的機理都模糊不清，臨床前數(shù)據(jù)也不完善。很多增加五羥色胺的其它藥物（如SSRI）對癲癇并沒有效果，ZX008自己對普通癲癇也無效。所以這個藥物進入臨床的根據(jù)并不充分，廠家僅根據(jù)臨床醫(yī)生的零星報道把這個產(chǎn)品推向晚期臨床試驗是冒了很大風(fēng)險的。今天ZGNX股票上揚170%說明以前投資者對這個產(chǎn)品幾乎沒報什么希望。

ZX008雖然說是低劑量制劑，但這個試驗的每日最高劑量也達到了fen-phen劑量的一半，所以按理說安全窗口很小。一個原因可能是5HT2B并非主要因素，可能是與芬特明的組合本身有問題。Fen-phen兩個組分都是結(jié)構(gòu)簡單的苯乙胺衍生物，幾乎可以肯定會和多個GPCR受體結(jié)合，組合起來藥理就更復(fù)雜。今天ZX008的成功也令人聯(lián)想類似藥物是否有同樣療效，結(jié)構(gòu)和藥理最接近的類似物是Arena的減肥藥Belviq。這個產(chǎn)品減肥療效一般，銷售一直不理想，現(xiàn)在沒準可以通過進入罕見病而再度輝煌。新藥研發(fā)的故事永遠曲曲折折，用Yogi Berra的話來說就是“You can observe a lot by just watching”。

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