新藥研發(fā)的暗物質(zhì)

2015年7月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

昨天微信群里不少人轉(zhuǎn)發(fā)了原禮來(lái)市場(chǎng)部負(fù)責(zé)人Bernard Munos于2013年寫(xiě)的一篇文章，其中提到幾個(gè)重要的概念。一是現(xiàn)在制藥工業(yè)在嘗試很多不同的靶點(diǎn)和治療方法，而不是擠在一起做少數(shù)熱門(mén)靶點(diǎn)。二是理性藥物研發(fā)尚不成熟，真正創(chuàng)新往往來(lái)自意外發(fā)現(xiàn)，即事先看不到的東西，所謂暗物質(zhì)。Munos本人并非技術(shù)出身，他把所有激酶抑制劑算成一個(gè)靶點(diǎn)是個(gè)外行的算法。但他提出的一些問(wèn)題還是值得我們思考的。

制藥工業(yè)在項(xiàng)目上撒大網(wǎng)一個(gè)原因是現(xiàn)在各國(guó)對(duì)me-too藥物的態(tài)度和20年前有很大轉(zhuǎn)變，尤其是腫瘤領(lǐng)域，如果相差三年以上很難參與競(jìng)爭(zhēng)。就是PD-1這么大的靶點(diǎn)也沒(méi)有幾個(gè)嚴(yán)肅的參與者會(huì)以第五、第六的身份參與競(jìng)爭(zhēng)。這個(gè)支付現(xiàn)實(shí)迫使起步晚的企業(yè)另謀出路，導(dǎo)致靶點(diǎn)數(shù)量遠(yuǎn)高于20年前（當(dāng)然基因組的破解起了很大作用）。

另一個(gè)同樣重要但并未被廣泛認(rèn)識(shí)到的原因是真正創(chuàng)新藥的研發(fā)充滿(mǎn)隨機(jī)性。好像就是Munos自己在那篇著名的《制藥創(chuàng)新60年》文章中把首創(chuàng)藥物叫做黑天鵝事件。黑天鵝的定義是幾率很小但影響很大的事件，通常無(wú)法用現(xiàn)有知識(shí)解釋和預(yù)測(cè)。如果現(xiàn)有知識(shí)無(wú)法預(yù)測(cè)一個(gè)藥物是否能成功，最好的辦法就是開(kāi)發(fā)最大數(shù)目的靶點(diǎn)。黑天鵝理論的主要倡導(dǎo)者Nassim Taleb認(rèn)為美國(guó)之所以長(zhǎng)盛不衰是因?yàn)楹芏嗳嗽诿案鞣N不同的風(fēng)險(xiǎn)（因?yàn)樯鐣?huì)對(duì)失敗者較為寬容），這和制藥企業(yè)撒大網(wǎng)開(kāi)發(fā)不同靶點(diǎn)有點(diǎn)相似。

不可預(yù)測(cè)性只是問(wèn)題的一方面。新藥創(chuàng)新的暗物質(zhì)還表現(xiàn)在新藥從概念到實(shí)物的過(guò)程十分漫長(zhǎng)，而且通常大起大落，即使是后來(lái)的耀眼明星也都有很長(zhǎng)一段暗淡無(wú)光的歲月。今天重新讀了一篇2004年發(fā)表在《Nat. Biotech》名為如何鑒別新藥hype與hope的文章。難以想象現(xiàn)在如日中天的免疫療法當(dāng)年被列為第一hype，并點(diǎn)了Steve Rosenberg的大名。2004年是靶向療法的天下。

因?yàn)槎鄶?shù)創(chuàng)新藥物無(wú)法預(yù)測(cè)，開(kāi)發(fā)過(guò)程中前景時(shí)好時(shí)壞，當(dāng)暗物質(zhì)發(fā)出微弱的光時(shí)如何抓住意外發(fā)現(xiàn)就成了一個(gè)重要技能。據(jù)估計(jì)偶然發(fā)現(xiàn)在30%以上的新藥發(fā)現(xiàn)中起了關(guān)鍵作用。巴斯德有句名言說(shuō)機(jī)會(huì)屬于有準(zhǔn)備的人，做藥也得眼觀六路。如果太關(guān)注當(dāng)今最紅的星星那就容易忽略暗物質(zhì)。我以前講過(guò)一個(gè)隱身大猩猩的故事。在那個(gè)著名的Simons-Chabris實(shí)驗(yàn)中，50%的參試者由于過(guò)于專(zhuān)注于數(shù)白隊(duì)的傳球次數(shù)而沒(méi)看到背景中出現(xiàn)的那個(gè)手舞足蹈的黑色大猩猩。每個(gè)時(shí)代都有弄潮兒，但成功的企業(yè)正在仔細(xì)搜尋別人不太關(guān)注的領(lǐng)域。最近吉利德科學(xué)收購(gòu)了Epitherapeutic而賽爾基因則和Epizyme深化了合作。在多數(shù)人深挖免疫療法的時(shí)候這兩個(gè)收購(gòu)項(xiàng)目最成功的制藥企業(yè)先后進(jìn)入表觀遺傳藥物領(lǐng)域令人深思。