當(dāng)前腫瘤各階層之分析

2017年10月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《自然綜述腫瘤》雜志發(fā)表一篇由若干腫瘤演化專家撰寫的一篇文章，為未來腫瘤的診斷、治療提出一個新的分類框架。這個分類系統(tǒng)從演化能力（以腫瘤多樣性和變異速度為指標(biāo)）和腫瘤微環(huán)境（以環(huán)境惡劣程度和資源為指標(biāo)）兩個大方面，根據(jù)上面四個指標(biāo)高低排列組合成16類腫瘤，從多樣性差、進展緩慢的沙漠型到高度多樣性、快速變異、資源豐富的熱帶雨林型。這個框架不僅對腫瘤診斷治療有意義，對腫瘤藥物研發(fā)也有重要意義。

【藥源解析】：腫瘤的傳統(tǒng)診斷、治療是根據(jù)發(fā)病組織，靶向療法的出現(xiàn)令有人提出應(yīng)該按主要驅(qū)動變異基因而不是發(fā)病組織診斷治療，這樣更個性化、更精準(zhǔn)。今年FAD批準(zhǔn)了第一個按照基因缺陷而不是發(fā)病組織的抗癌藥物、默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補錯配缺陷（dMMR）的無法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實體瘤。今年ASCO另一個泛組織抗癌藥物L(fēng)OXO101在TRK變異兒童、成人多種腫瘤顯示高應(yīng)答率，也可能最后按基因缺陷上市。但是這個模式可能還不夠個性化，因為腫瘤的惡性程度和很多因素有關(guān)，即使同樣是dMMR肺癌患者根據(jù)上文提到的那四個指標(biāo)不同可能需要不同的治療辦法。

多樣性和腫瘤惡性程度直接相關(guān)，越多樣化越難治療，有時只要一個隱藏很深的變種就可能成為耐藥株。變異快的腫瘤當(dāng)然也惡性程度高，有時一次災(zāi)難性變異就可能成為難治性變種。生存環(huán)境（包括免疫系統(tǒng)打擊、代謝廢棄物、細(xì)胞毒素、微生物等）和資源供給（如養(yǎng)分、能量、生長因子、生長空間）根據(jù)多樣性和變異速度會有不同作用。如對于多樣性高、變異快的腫瘤，相對寬松環(huán)境和豐富資源會大大增加其惡性程度。但對于多樣性差、變異慢的腫瘤則影響不大。

雖然這四個指標(biāo)都有具體的評價手段和實驗技術(shù)可以測量，但是目前這四個指標(biāo)的定義并不是非常明確，使用哪個測量辦法和閾值設(shè)定現(xiàn)在還都沒有臨床確證。以多樣性為例，可以分為基因、表觀基因、表征、和功能多樣性，到底哪個對治療更有指導(dǎo)意義現(xiàn)在根本不清楚。現(xiàn)在甚至連克隆的定義都存在爭議，腫瘤哪個位置取樣也直接影響測量結(jié)果。病人歷史也影響這些指標(biāo)的詮釋。未經(jīng)治療和經(jīng)過化療的病人即使多樣性一樣，其臨床意義完全不同。化療可能把本來高度多樣的腫瘤暫時清理成均一化腫瘤，但進展趨勢和本來就均一化的相對良性腫瘤不同。所以這個系統(tǒng)現(xiàn)在還只是一個wish list，要變成可以指導(dǎo)診斷和治療的實用系統(tǒng)還有很多工作要做。

這個系統(tǒng)對于腫瘤藥物的開發(fā)也有一定意義，如果這些指標(biāo)在臨床上得到精確定義可以反過來改進現(xiàn)在的腫瘤模型。比如現(xiàn)在評價新藥的臨床前腫瘤細(xì)胞多樣性和變異速度是否有代表性？常用的異種移植除了物種差異，腫瘤微環(huán)境和資源供給是否與病人腫瘤的生長環(huán)境和資源條件類似？抗腫瘤藥物是審批比較容易的類別，但抗腫瘤藥物研發(fā)的成功率卻并不算高，如果要求顯示生存優(yōu)勢那么失敗率將更高。提高腫瘤模型與人體腫瘤的一致性可能增加腫瘤藥物的成功率，而這個分類系統(tǒng)提供了一個概念框架。

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