新基口服RNA藥物三期失敗

2017年10月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天新基宣布將終止其克羅恩疾病藥物、口服SMAD7反義RNA藥物mongersen的兩個三期臨床試驗（RESOLVE 和其延伸試驗SUSTAIN ），另一個尚未招募病人的三期臨床DEFINE 也將取消。這個藥物在另一種主要IBD、潰瘍性結(jié)腸炎二期臨床尚在進行中。受此消息影響，新基股票今天暴跌11%，百億市值灰飛煙滅。

【藥源解析】：Mongersen（當時還叫GED0301）由愛爾蘭制藥商Nogra制藥開發(fā)，2014年前被賽爾基因以7.1億美元首付、加里程金總值可達20億美元收購。SMAD7是免疫抑制因子TGFb的抑制劑，克羅恩病人這個蛋白表達高于正常人。SMAD7干擾TGFb介導(dǎo)的SMAD2/3磷酸化，所以抑制SMAD7可以恢復(fù)TGFb的免疫抑制功能。克羅恩癥是一種消化道炎癥，屬于自身免疫疾病。美國每年新增病人3-4萬，現(xiàn)在主要使用注射免疫抑制藥物。但有1/3病人對現(xiàn)有藥物不響應(yīng)，注射藥物也有使用障礙。

Mongersen在動物試驗顯示可以誘導(dǎo)SMAD7 mRNA降解，進而降低SMAD7蛋白合成，但我沒有找到在病人的類似數(shù)據(jù)。2015年發(fā)表的一個二期臨床療效非常驚人，兩個高劑量組緩解率高度55%和65%，遠高于TNF抗體和最近JAK1抑制劑在類似人群（中重度克羅恩患者）的緩解率（20-35%）。但是這個試驗招募病人標準受到專家質(zhì)疑，39%招募病人C-反應(yīng)蛋白水平正常，這明顯高于克羅恩病人正常分布。另外這個試驗不良反應(yīng)率極低，而且患者用藥兩周但療效持續(xù)3個月，也令人懷疑是否入組病人癥狀較輕。當然RNA藥物的PK/PD可能與傳統(tǒng)藥物不同，PCSK9Si也是一針管半年。去年公布的一個1b臨床試驗中Mongersen比安慰劑顯著提高達到25%緩解率病人比例。但三個劑量組雖然用藥時間不同但療效一樣，缺少量效關(guān)系不是一個好跡象。

雖然進入三期之前Mongersen缺少靶點占有數(shù)據(jù)，臨床設(shè)計也可能存在一些缺陷，但這是一類全新的治療手段（RNA），很多性質(zhì)可能不一定與傳統(tǒng)藥物一致。這是新藥研發(fā)最麻煩的地方，如果項目療效、安全性非常好或非常糟糕，那么決定很容易。但是實際情況幾乎總是半杯滿、半杯空，怎么解釋和決定經(jīng)常取決于廠家對靶點的信任程度、對新產(chǎn)品的渴望程度、競爭環(huán)境等非技術(shù)因素。我相信新基會認真復(fù)盤，但second guessing并無幫助。

新基的開發(fā)模式以收購早期項目為主，方向多元化，類似kill the loser策略。但新基和Roivant專淘便宜貨的收購模式不同，更關(guān)注價值尚未充分驗證的新技術(shù)，所以更加理性。早期項目不管是收購還是自己開發(fā)都風(fēng)險很高，失敗是常有的。現(xiàn)在新基將更加依靠72億美元收購receptos獲得的MS藥物Ozanimod，這個產(chǎn)品也在做IBD的臨床。