AD藥物研發(fā)投入和新藥多元化的重要性

2017年10月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇文章分析截至至2016年失敗和在研阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的資金去向。這篇文章把AD領(lǐng)域里59個終止項目（37個有足夠公開信息用于這個分析）、88個在研項目（61個有足夠公開信息）、和5個上市藥物的作用機(jī)理分成8大類，然后根據(jù)各類機(jī)理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個病人消耗計算研發(fā)總投入。作者發(fā)現(xiàn)已經(jīng)失敗的項目主要集中在粉狀蛋白通路、Tau蛋白、神經(jīng)免疫、和神經(jīng)傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在粉狀蛋白和Tau。有36%的項目屬于機(jī)理不清類別，而胞飲、自噬等機(jī)理幾乎沒有臨床在研項目。

【藥源解析】：這些發(fā)現(xiàn)并不出人意料，但這里面還是有一些值得思考的問題。人類疾病通常十分復(fù)雜，新藥研發(fā)人員需要把這些復(fù)雜的難題簡化成各種模型以便系統(tǒng)挑選可能對疾病治療有幫助的藥物。實(shí)際工作中這些模型按通量、成本等因素組成一個優(yōu)化漏斗，如同電子游戲每個化合物要一關(guān)一關(guān)打，直到三期臨床。有些疾病如細(xì)菌感染相對簡單，模型相對可靠。但AD屬于那種超級復(fù)雜的疾病，現(xiàn)在無論動物、細(xì)胞、還是分子水平都沒有沾邊的模型。這個時候最不明智的策略是假設(shè)我們已經(jīng)找到了可靠的模型，而這恰恰是制藥工業(yè)在AD研發(fā)的選擇。

粉狀蛋白假說雖然有一定基因?qū)W支持，但是現(xiàn)在已經(jīng)有多個合成、清除不同形式粉狀蛋白的機(jī)理在晚期臨床失敗，包括針對不同粉狀蛋白的抗體、BACEi、其它蛋白酶抑制劑等，但是現(xiàn)在在研藥物中粉狀蛋白通路的藥物數(shù)目依然排名第一。對于AD這樣超級復(fù)雜疾病，任何假說和優(yōu)化體系成功率都極低。自噬雖然不如粉狀蛋白數(shù)據(jù)多，但是現(xiàn)有模型根本無法區(qū)分千分之一和萬分之一成功率，因?yàn)槲覀儫o法比較這兩個機(jī)理那未知99%孰優(yōu)孰劣。這時最理性的策略應(yīng)該是多元化，而不是在有千分之一成功率的機(jī)理上double down、triple down，盡管這個機(jī)理根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)比其它機(jī)理更可能成功。

這里面原因比較復(fù)雜。一方面粉狀蛋白假說確實(shí)是支持?jǐn)?shù)據(jù)最多的假說，但諸多失敗晚期臨床顯示這只是矮子里拔將軍的結(jié)果，在這個機(jī)理過度投入并不明智。二是雖然制藥工業(yè)整體看不應(yīng)該在粉狀蛋白投入這么多，但哪個廠家也不愿錯過這趟車。淺嘗輒止和百折不撓之間只有很細(xì)的一條線，這個道理說起來容易操作起來很困難。

這方面新基做的比較理智。他們產(chǎn)品線主要來自早期項目收購與合作，但高度多元化，從免疫疾病到纖維化，從激酶抑制劑到首個腫瘤代謝藥物enasidenib、RNA藥物mongersen、 CAR-T等各種新技術(shù)。表面上看這個模式?jīng)]有中心思想，但背后的道理是新藥研發(fā)已知、可預(yù)測的知識太少。新基參與開發(fā)的IDH2抑制劑enasidenib按理說邏輯非常清楚，抑制一個致癌代謝物2-HG的合成從而清除腫瘤。但是這個藥物療效和抑制2-HG并不相關(guān)，完全應(yīng)答病人也有IDH2變異細(xì)胞存活、無應(yīng)答病人中也有2-HG被抑制。IDH2尚且如此復(fù)雜，AD的難度可想而知。所以制藥業(yè)不要被少量已有數(shù)據(jù)迷惑，而忽略了AD藥物研發(fā)高度隨機(jī)的本質(zhì)。如George Harrison歌中所唱“if you don't know where you're going, any road will take you there”，至少每條路的成功機(jī)率相近。

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