吉利德有獎問答：NASH還是高血脂？

2017年10月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Halloween-PickYourPoison

【藥源解析】：今天吉利德公布了其NASH藥物、別構ACC2抑制劑GS-0976的一個二期臨床結果。這個試驗招募126位病人，分別使用5毫克、20毫克GS-0976、和安慰劑，結果用藥12周高劑量組肝脂肪蓄積（MRI-PDFF）顯著降低，降低MRI-PDFF超過30%的病人比例也顯著高于安慰劑組，一個肝纖維化標記物TIMP-1也顯著降低。但是GS-0976未能改善其它指標如肝硬度，更為嚴重的是兩個劑量GS-0976都顯著升高甘油三脂（TG）水平，并有16位病人出現(xiàn)TG嚴重超標（>500毫克/分升）。

【新聞事件】：NASH是一個相對新的疾病，發(fā)現(xiàn)不到40年。NASH主要表現(xiàn)是無酗酒人群肝臟脂肪蓄積，進而導致炎癥和纖維化，部分患者會最后進展成肝硬化和肝癌。雖然疾病進展較慢、肝硬化發(fā)生相對比例不算高，但據(jù)估計有10%左右成人有NASH，所以是個巨大的人群。這令NASH將在丙肝被廣泛治愈后成為第一大肝病，而且現(xiàn)在尚未任何批準藥物，所以吸引了諸多藥廠的注意力。靠丙肝發(fā)家的吉利德自然首當其沖，以4億美元首付、8億美元潛在里程金收購Nimbus Therapeutic旗下的Nimbus Apollo，獲得NDI-010976、即現(xiàn)在的GS-0976。其產(chǎn)品線還有從Phenex 4.7億收購的FXR 激動劑GS-9674、ASK1 抑制劑selonsertib。LOXL2 抑制劑simtuzumab 去年則被終止。

NASH發(fā)病機理復雜，現(xiàn)在仍有很多知識空白。從臨床表現(xiàn)看，減少肝臟脂肪、纖維化、和炎癥至少從表面上解決了NASH，但是否能轉化成肝硬化收益還需要很多研究。因為纖維化本身也可以降低肝臟脂肪蓄積，所以FDA要求降低肝脂肪蓄積同時不能有纖維化惡化。纖維化發(fā)生和逆轉都比較緩慢，但這似乎是更重要的指標，所以如果改善纖維化也可能達到上市標準。Intercept是NASH領域最領先的企業(yè)，他們的OCA已經(jīng)開始三期臨床，并于今年經(jīng)FDA同意只要改善脂肪蓄積或改善纖維化之一即可上市，而不是臨床試驗開始時的兩個終點都要達到。鑒于FDA最近的寬松態(tài)度，NASH藥物只要改善二者之一就應該至少可以通過加速審批通道上市。

所以目前藥監(jiān)部門對NASH的療效終點要求相對明確，和阻止肝硬化比也似乎比較容易達到，但安全性卻還是一個很大問題。NASH基本無癥狀，進展也比較緩慢，所以是個慢性病，對安全性要求很高。現(xiàn)在NASH藥物開發(fā)的一個方向是降低肝臟脂肪合成，如今天這個GS-0976。但脂肪合成是個非常重要的功能，抑制之后可能出現(xiàn)各種后果。ACC2催化脂肪合成的第一步，曾經(jīng)是個代謝綜合癥靶點，但減肥等療效欠佳。默沙東的ACC2抑制劑MK4074此前也在NASH病人發(fā)現(xiàn)升高TG，所以看來這是機理相關毒性。默沙東做了不少機理研究，發(fā)現(xiàn)抑制ACC2會激活一個叫做SREBP-1的轉錄因子，增加肝臟對外周TG的吸收并通過VLDL分泌到系統(tǒng)。鑒于這個副作用默沙東認為這個機理無法用于NASH這個暫無性命之憂的慢性病。

當然Intercept的OCA也有脂代謝副作用（增加LDL水平），但這個藥物仍在三期臨床開發(fā)，并已經(jīng)上市用于PBC這個罕見病。不過最近因為OCA在部分PBC患者造成嚴重肝損傷令Intercept市值大縮水，與FLINT公布時的輝煌不可同日而語。NASH要確診需要做組織切片，這令病人招募困難，也令人懷疑藥品上市后市場吸收是否會遇到類似阻力。一個類似疾病是慢性腎病（CKD），也是重要器官疾病、發(fā)病率也很高，但是CKD藥物銷售也無法與他汀這樣藥物相提并論。NASH之路仍有重重險阻。