諾華39億收購AAAP

2017年10月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布將以39億美元、溢價44%（相對于9月末謠言傳出時價格）收購法國生物技術公司Advanced Accelerator Applications （AAAP）。AAAP的技術平臺是靶向放射性同位素療法，主要資產Lutathera (177Lu-DOTATATE)是一個镥177與長效增長素抑制激素類似物octreotate的偶聯(lián)物。這個產品用于一種罕見的神經內分泌瘤（GEP-NET），已經在歐洲上市，但去年申請在美國上市被FDA拒絕。在一個三期臨床中Lutathera比標準療法octreotate降低79%進展風險，中值PSF尚未達到。中期分析顯示Lutathera比octreotate降低60%死亡風險，但p=0.004超過了預先設定值p<0.000085。

【藥源解析】：GEP-NET是一種罕見、相對良性腫瘤，發(fā)病率為十萬分之五到十。這其實是一類異質性較高腫瘤，可以緣起于不同器官的荷爾蒙分泌細胞，喬布斯當年得的就是胰腺NET。Lutathera的這個三期臨床是針對所謂midgut腫瘤，但是歐盟的批準標簽包含了三倍于這個人群的其它NET，而FDA暗示可以再增加30%的hindgut人群。

放射性同位素可以有效殺死腫瘤是很早就知道的事實，但是殺死腫瘤細胞不是難事，難的是同時不能誤傷正常組織。把這些分子核武器變成可以系統(tǒng)給藥的藥物并不容易，其中靶向給藥技術和適應癥選擇尤其重要。前兩年葛蘭素因為收購的Bexxar（碘131/CD20抗體偶聯(lián)物）使用不方便、又在競爭激烈的NHL領域，所以終止了這個產品的銷售，雖然Bexxar在NHL應答率高達70%。拜爾收購的Xofigo則是第一個顯示生存優(yōu)勢（前列腺癌）的放射性同位素藥物。這個產品雖無靶向配體，但因為鐳和鈣是同族所以選擇性被骨組織吸收，算是自身靶向。

Lutathera則利用NET、尤其是輕度NET增長素抑制激素受體的高表達，通過增長素抑制激素靶向NET。增長素抑制激素本身也可以通過多種機理抑制神經內分泌瘤細胞增長，加上Lu177則如虎添翼。NET這個適應癥競爭相對寬松，所以Lutathera僅憑一個三期即可能獲得幾倍于臨床試驗人群的標簽。加上諾華的銷售經驗，這個產品如果在美國上市銷售可能好于現(xiàn)在預測的6.5億美元峰值。

理論上其它靶向技術如ADC、免疫毒素、前抗體、CAR-T、雙特異抗體等也可能作為靶向技術把Lu177導向到NET，而Lu177也可以與其它抗原靶向技術偶聯(lián)用于其它腫瘤的治療。但是這些腫瘤殺傷技術威力各不相同，也對腫瘤微環(huán)境的各種抑制因素敏感程度不同。加上每類腫瘤的標準療法也都不一樣，所以這些技術雖然理念大同小異，但并不能在實踐中輕易相互轉換。AAAP的成功固然值得慶祝，但是靶向技術現(xiàn)在還沒有成熟到可以支撐腫瘤藥物研發(fā)的程度。尋找優(yōu)質新靶點雖然更缺少邏輯支持、需要更多投入，但仍然是腫瘤藥物治療進步的必經之路。

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