免疫毒素SL-401達到關(guān)鍵臨床試驗終點

2017年11月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

The inherent problem with taking the path of least resistance...

【新聞事件】：今天Stemline公布了其樹狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）藥物、免疫毒素SL-401的一個關(guān)鍵二期臨床的頂級分析結(jié)果，詳細(xì)結(jié)果將在12月的ASH年會公布。SL-401在第三階段（12微克/公斤/天）13位未經(jīng)治療患者的完全應(yīng)答率為54%，總應(yīng)答率為77%。在所有45名患者的CR為60%、ORR為82%。毛細(xì)血管滲透綜合癥（CLS）是SL-401最大安全問題，已在148位用藥患者中造成3例死亡。這個試驗完成后沒有新增死亡事件，上市申請因此會按原計劃進行。SL-401此前獲得FDA突破性藥物和孤兒藥地位。

【藥源解析】：BPDCN是一種超級罕見腫瘤，以前連名字都不確定，直到2008年世界衛(wèi)生組織才將這個病定名為BPDCN。BPDCN尚無批準(zhǔn)藥物，也沒有真正完成晚期臨床的在研藥物，這個試驗據(jù)稱是第一個多中心BPDCN臨床試驗。今天公布的三例死亡事件以前已經(jīng)公布。Stemline今年1月19日發(fā)行了4500萬美元股票時沒有把第三例死亡事件告知投資者，結(jié)果還遭部分投資者起訴。

SL-401是白喉毒素和IL3的融合蛋白，是一類叫做免疫毒素的靶向藥物。這和昨天AAAP的Lutathera、今天申請追加適應(yīng)癥的首個CAR-T藥物Kymriah類似都是靶向遞送超級腫瘤細(xì)胞殺手。據(jù)報道SL-401的IC50在飛摩爾（femto molar）級，武功深不可測。不僅白喉毒素是一個劇毒蛋白，能高效抑制蛋白質(zhì)合成造成細(xì)胞死亡，就連靶向蛋白IL3本身毒性不小，針對其alpha鏈CD123的抗體talacotuzumab、CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178、和CAR-T藥物UCART123都因安全問題先后終止開發(fā)。SL-401還可能上市主要是因為BPDCN不僅惡性程度高而且無任何療法。SL-401也在開發(fā)其它腫瘤如AML、MM，但這些腫瘤因為有多個藥物在市場上所以對安全性要求會高很多。

最近靶向毒素開發(fā)非常活躍，但這個策略到底多有效現(xiàn)在還無法評價。和任何生物體一樣，腫瘤細(xì)胞很容易被殺死。腫瘤細(xì)胞組織只占人體極少一部分，而即使99%腫瘤細(xì)胞被殺死也極少有不復(fù)發(fā)的，但除個別組織如B細(xì)胞外正常組織損失50%病人就無法承受。所以腫瘤治療的難點是選擇性殺死腫瘤，這可以通過針對腫瘤特異通路如靶向療法、針對腫瘤特異抗原如免疫療法、或通過靶向遞送選擇性把細(xì)胞毒物運載到腫瘤組織。和其它疾病一樣，靶向療法和免疫療法找到有治療價值的新靶點十分困難，因為腫瘤的生物過程十分復(fù)雜、動物模型難以模擬疾病本身。而靶向遞送則避免了這些主要難題，而且這個思路邏輯清晰易懂，所以成為一個非常主流的方向。

這方面也確實有一些令人興奮的進展，如ADC和靶向放療已有幾個藥物上市，今年也上市了第一個CAR-T，雙特異抗體在Blincyto后也成為一個開發(fā)熱點。但是到目前為止靶向遞送并沒有原來預(yù)測的那么高效，邏輯清楚在解決復(fù)雜問題并不一定是個優(yōu)勢，因為這受到我們非常有限知識的束縛。很多顛覆性療法來自意外發(fā)現(xiàn)，到現(xiàn)在PD-1抗體的機理也沒搞清楚。靶向遞送成為熱門更多是因為對新靶點復(fù)雜性的恐懼而不是對靶向遞送的信任。即使弱隊也可以時不常用Tricky play得幾分，但要拿冠軍卻需要更全面、扎實的技戰(zhàn)術(shù)。