靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的沃爾瑪模式

2017年11月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《自然化學(xué)生物學(xué)》發(fā)表了一篇原葛蘭素科學(xué)家、現(xiàn)在北卡大學(xué)任教的Frye教授撰寫(xiě)題為“Target class drug discovery”的文章，提出靶點(diǎn)為中心新藥研發(fā)最好不要每個(gè)靶點(diǎn)單打獨(dú)斗，而是對(duì)整個(gè)靶點(diǎn)家族進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)劃。這包括針對(duì)特定蛋白家族的化合物庫(kù)、針對(duì)這類(lèi)蛋白的生物評(píng)價(jià)體系、和該家族蛋白晶體結(jié)構(gòu)的建立等幾個(gè)方面。這個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)體系如同零售業(yè)的沃爾瑪，同一供貨、配送、銷(xiāo)售體系可以出售多種產(chǎn)品，因此效率更高。

【藥源解析】：新藥發(fā)現(xiàn)是個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，從靶點(diǎn)選擇、到先導(dǎo)物的尋找、先導(dǎo)物優(yōu)化的評(píng)價(jià)系統(tǒng)等任何一關(guān)都可能令一個(gè)項(xiàng)目停滯不前。現(xiàn)在的模式是疾病靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)驅(qū)動(dòng)，一旦一個(gè)靶點(diǎn)被認(rèn)為有前景，一般會(huì)開(kāi)始高通量篩選、建立一系列評(píng)價(jià)化合物的測(cè)試、通常需要解析該靶點(diǎn)晶體結(jié)構(gòu)。但所有這些工作只限制在這個(gè)靶點(diǎn)，好比有人設(shè)計(jì)了一款你認(rèn)為有銷(xiāo)路的牛仔褲，然后開(kāi)一個(gè)商店、找一供貨商、建一個(gè)銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)。如果這個(gè)產(chǎn)品消費(fèi)者不認(rèn)同則這個(gè)體系解散，以后再有類(lèi)似產(chǎn)品這個(gè)過(guò)程要再重復(fù)一遍。

靶點(diǎn)家族體系則從長(zhǎng)計(jì)議，如作者所經(jīng)歷的表觀遺傳蛋白家族之一Kme閱讀蛋白。這類(lèi)蛋白以前研究較少，所以配體沒(méi)有現(xiàn)成的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，作者根據(jù)其底物化學(xué)特征設(shè)計(jì)了含有烷基化氨基的多肽化合物庫(kù)。如果蛋白家族已經(jīng)研究比較充分如激酶則可根據(jù)所謂優(yōu)勢(shì)骨架（privileged scaffold）設(shè)計(jì)命中率較高的化合物庫(kù)。優(yōu)勢(shì)骨架的理念是基于很多蛋白結(jié)合腔有類(lèi)似之處，因?yàn)榈鞍壮鲇谛士紤]多是由板塊組裝而成，所以即使不同家族蛋白也可能結(jié)合腔類(lèi)似。這一方面令HTS成為可能（蛋白A的配體也可能與蛋白B結(jié)合），但也令選擇性成為藥物優(yōu)化的一個(gè)重要障礙。幸運(yùn)的是一、兩個(gè)恰當(dāng)?shù)臍滏I或疏水作用就可能帶來(lái)100倍左右的選擇性，關(guān)鍵位置的一個(gè)小基團(tuán)就可能徹底消除脫靶活性。激酶的經(jīng)驗(yàn)最能說(shuō)明問(wèn)題。雖然所有激酶的ATP結(jié)合腔都與ATP結(jié)合，但現(xiàn)在已有30幾個(gè)激酶抑制劑上市。

同族蛋白的活性測(cè)試也很相似，如多數(shù)激酶都與低選擇性配體星形孢菌素結(jié)合，所以基于這個(gè)配體的探針可以同時(shí)測(cè)量化合物對(duì)多個(gè)激酶結(jié)合能力。同族蛋白的細(xì)胞活性測(cè)試也有很多相似支持。如激酶的功能是磷酸化下游蛋白，所以底物蛋白磷酸化程度是目標(biāo)蛋白活性的一個(gè)反映。現(xiàn)在基因敲出、敲低技術(shù)也可以系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白家族中每個(gè)成員在細(xì)胞中的表達(dá)水平。晶體結(jié)構(gòu)的解析也對(duì)設(shè)計(jì)高活性、高選擇性化合物庫(kù)有很大幫助，沒(méi)有晶體結(jié)構(gòu)的成員可以根據(jù)同族蛋白晶體結(jié)果通過(guò)模型預(yù)測(cè)其三維結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)可以鑒定一個(gè)家族多數(shù)成員的體外活性和行為，不僅可以增加化合物鑒定數(shù)據(jù)的可靠性、可重復(fù)性，如果某個(gè)成員在疾病治療中顯示前景可以很快開(kāi)啟篩選、優(yōu)化程序。

事實(shí)上這個(gè)體系對(duì)于成熟蛋白家族如激酶、GPCR等在大中型企業(yè)已經(jīng)存在，但對(duì)于表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄因子、磷酸酶等非傳統(tǒng)藥靶確實(shí)現(xiàn)在還需要一些工作。小型企業(yè)雖然不一定自己有這些資源，但現(xiàn)在的CRO行業(yè)已經(jīng)非常成熟，幾乎有錢(qián)什么事都能辦。只是這些技術(shù)支持雖然很重要，可以保證執(zhí)行上更高效、更可靠，但是項(xiàng)目失敗更經(jīng)常的原因是靶點(diǎn)和疾病關(guān)系不大。優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的出現(xiàn)大多數(shù)情況下靠的是運(yùn)氣，當(dāng)然如果運(yùn)氣來(lái)臨最好你的技術(shù)支持體系不要掉鏈子。