遺傳病重大突破，Ionis非常失落

2017年11月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天NEJM發(fā)表了Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen（商品名SPINRAZA）和Avexis的SMN1基因療法AVXS-101在兒童脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。Nusinersen已經(jīng)在美國上市，今天發(fā)表的是122名兒童參與的三期臨床結(jié)果。Nusinersen比安慰劑顯著提高達(dá)到運(yùn)動(dòng)發(fā)育指標(biāo)的兒童比例（41%對(duì)0%），但只有8%患者能獨(dú)立坐起來。AVXS-101的試驗(yàn)是15名患者參與的非對(duì)照數(shù)據(jù)一期臨床，12名高劑量組患者中有9名可以至少坐30秒，沒有患者在20個(gè)月觀測(cè)期內(nèi)死亡。今天Ionis和Alnylam也分別公布了家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）RNA藥物 Inotersen的NEURO-TTR和patisiran的Apollo試驗(yàn)結(jié)果。雖然兩個(gè)藥物都達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)，但patisiran效果更好、毒性更低。受此消息影響Ionis今天下滑10%，而Alnylam上揚(yáng)10%。

【藥源解析】：SMA和FAP都是罕見遺傳疾病，但SMA患者主要是兒童，多數(shù)SMA1（最嚴(yán)重的亞型，約占50-60%）患者2歲前死亡。FAP則發(fā)病較晚，但也嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、致死性很高。這兩個(gè)疾病都是單一基因變異導(dǎo)致，所以靶點(diǎn)準(zhǔn)確，患者應(yīng)答也相對(duì)均勻，所以令競(jìng)爭(zhēng)更為殘酷。以前的常見大眾病通常異質(zhì)性很高，所以即使同類藥物不同病人也應(yīng)答不同。當(dāng)年諾華的CEO公開宣稱他服用立普妥，而不是諾華自己的他汀來適可，因?yàn)閷?duì)他來說立普妥效果更好。但是SMA和FAP這樣疾病治療效果對(duì)比更直接，不幸的是Ionis雖然做了大量鋪路搭橋的工作，但似乎在這兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)中都處于劣勢(shì)。

Nusinersen已經(jīng)上市，是世界上最貴的藥物之一，第一年為75萬美元。這個(gè)藥物需要每四個(gè)月從脊髓注射一次，對(duì)嬰兒來說是個(gè)負(fù)擔(dān)。而AVXS-101是基因療法，可能只要使用一次就維持很長(zhǎng)時(shí)間。AVXS-101使用一個(gè)叫做AAV9的病毒載體，這個(gè)載體可以奇跡般通過血腦屏障。所以只需外周靜脈給藥，方便性好很多。雖然中樞分布很低（1%），但也比早期需要在無菌室顱內(nèi)給藥的基因療法好很多。當(dāng)然現(xiàn)在這兩個(gè)療法還不能比較，因?yàn)锳VXS-101試驗(yàn)沒有對(duì)照，人數(shù)也很少。更重要的是這個(gè)試驗(yàn)比Nusinersen試驗(yàn)患者平均年齡小兩個(gè)月，這寶貴的治療時(shí)間可能對(duì)SMA患者十分重要。

而Ionis和Alnylam在FAP的競(jìng)爭(zhēng)如同當(dāng)年美蘇的太空競(jìng)賽，不僅是FAP市場(chǎng)的爭(zhēng)奪，也是兩種制度的較量。Ionis的ASO雖然起步早，并有幾個(gè)小藥上市，但Alnylam的RNAi卻有后來居上的架勢(shì)。這兩個(gè)三期臨床的頂級(jí)分析結(jié)果早已公布，Ionis公布三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)那天自己跌了7%而Alnylam卻漲了16%，因?yàn)镮notersen的血小板降低副作用令人擔(dān)心。等Alnylam公布Apollo頂級(jí)分析結(jié)果時(shí)自己漲了52%但I(xiàn)onis又下滑9%。今天的結(jié)果顯示Inotersen雖然也比安慰劑改善了20點(diǎn)mNIS+7，但沒有逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，只是減緩疾病惡化速度。而patisiran不僅比安慰劑改善34點(diǎn)mNIS+7，比治療開始還改善了6點(diǎn)mNIS+7，即可能逆轉(zhuǎn)了疾病進(jìn)程。Patisiran嚴(yán)重不良反應(yīng)和退出率也都低于對(duì)照。這是今天Ionis再度遭到懲罰的原因。

這兩年RNA、DNA藥物進(jìn)展迅速，除了RNA上市的藥物，Spark的基因療法Luxturna上個(gè)月得到專家組16：0支持，有望明年上市。CAR-T雖然嚴(yán)格說不能算是基因療法，但也是直系親屬，今年上市了兩個(gè)。這些新技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)雖然給患者帶來原來想都不敢想的療效，但對(duì)參與競(jìng)爭(zhēng)的廠家來說卻十分殘酷，可謂前無去路、后有追兵。如果AVXS-101的療效能在三期重復(fù)，那么Nusinersen的生存空間則會(huì)受到嚴(yán)重?cái)D壓，世界上最貴藥物可能會(huì)變得一文不值。而Inotersen可能直接輸在起跑線上。制藥行業(yè)的饑餓游戲時(shí)代已經(jīng)到來，南郭、北郭先生一起喝酒打麻將的時(shí)代已經(jīng)成為歷史。

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