Sage發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁新療法

2017年11月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Sage Therapeutics公布了其GABA受體調(diào)控劑brexanolone（別孕烯醇酮，又名SAGE-547）的產(chǎn)后抑郁三期臨床結果。這個名叫Hummingbird的試驗由兩部分組成，即重度（202B試驗）和中度（202C試驗）人群，兩個人群產(chǎn)后抑郁患者靜脈滴注brexanolone 60小時都比安慰劑顯著改善HAM-D分值。其中重度患者比安慰劑改善3.7（高劑量組）、5.9（低劑量組），中度患者改善2.2（高劑量組）。30天后與安慰劑比療效區(qū)別沒有達到統(tǒng)計顯著。盡管這個結果低于二期臨床的12點改善、療效也相對短暫，但brexanolone將是第一個針對產(chǎn)后抑郁的藥物、也是重度抑郁多年來第一個新機理，所以是個重要進步。受此消息影響Sage今天股票上揚50%，達到歷史最高值。

【藥源解析】：Brexanolone是GABA受體A型的陽性別構調(diào)節(jié)劑，和苯并二氮卓類藥物一樣可以間接激活這個受體。Brexanolone以前在絕經(jīng)前婦女重度抑郁臨床試驗失敗過，高劑量別孕烯醇酮在絕經(jīng)后婦女誘發(fā)抑郁癥狀。上個月這個產(chǎn)品在超級難治癲癇（SRSE）STATUS三期臨床失敗，再度受挫。但是產(chǎn)后抑郁比較特殊，因為荷爾蒙失調(diào)可能是誘因之一。懷孕期血液別孕烯醇酮濃度和抑郁程度有一定負相關性，所以補充別孕烯醇酮似乎有一定理論根據(jù)。去年二期臨床12點改善、70%病人癥狀緩解也提供了一些早期證據(jù)。

但是今天這個結果還是出乎很多人意外，主要有幾個原因。一是CNS的早期臨床是出了名的不可靠，所以盡管brexanolone在二期臨床比安慰劑顯著改善HAM-D，但很少有人認為這個結果會在三期重復，事實上這個三期療效確實比二期小不少。二是抑郁藥臨床的安慰劑效應極大，尤其是要在醫(yī)院滴注60小時，安慰劑效應可能更大。另外brexanolone二期臨床效果很好，很多三期患者可能是因為二期結果好才參加這個三期，也會增加期望值和安慰劑效應。最后別孕烯醇酮隨身體需要有波動，而高濃度會有多種副反應，所以找到安全有效劑量難度較大。但這兩個試驗沒有發(fā)現(xiàn)太嚴重副作用。

當然這個產(chǎn)品是否能上市和是否能被患者接受還存在一些疑問。首先這個產(chǎn)品要靜脈滴注60小時，這是一個使用障礙。Sage在二期臨床還有一個口服版，投資者對這個產(chǎn)品信心較大。假如今天這兩個試驗結果確實可靠，那么口服版只要PK類似應該療效能重復。二是這個藥物療效短暫，可能只能作為急救藥物。三是這兩個試驗沒有量效關系，低劑量組反而效果更好。Sage解釋為這是全無應答，或者有或者無、所以沒有量效關系，這令人難以信服。最后這個試驗似乎沒有挑選對已有藥物無應答患者，而有些口服老抑郁藥也可以在產(chǎn)后抑郁比安慰劑改善3-4點HAM-D。所以和這些藥比i.v. brexanolone不一定有優(yōu)勢。

但是這都是后話。CNS疾病因為機理復雜、模型不可靠已經(jīng)成為制藥工業(yè)的棄兒，只有阿爾茨海默病、帕金森這樣高度未滿足醫(yī)療需求還能吸引一些投入。即便在嗎啡成癮成為全國危機的形勢下止痛藥研發(fā)也后勁不足，更別說抑郁、精神分裂這樣有一定療法的疾病了。今天brexanolone暫時為中樞神經(jīng)藥物開發(fā)打了一針強心劑。雖然CNS新機理成功很少、也難以預測，但至少是可能的。