美國食品和藥物管理局（FDA）批準ALK酪氨酸激酶抑制劑Crizotinib（克里唑蒂尼）

2011年8月26日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),推薦技術,文獻綜合 | Posted by: 朱貴東

據美國臨床腫瘤協(xié)會2011年8月26日消息，美國食品和藥物管理局（FDA）今天批準了ALK酪氨酸激酶抑制劑Crizotinib（克里唑蒂尼，商品名：XALKORI ?膠囊，輝瑞公司）的加速新藥申請，用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。美國FDA同時還批準了雅培公司生產的Vysis ALK Break-Apart FISH檢測試劑盒，使用該試劑盒檢測ALK陽性的非小細胞肺癌患者批準采用克里唑蒂尼治療。

克里唑蒂尼的審批是基于兩個單臂、共注冊有255位ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。實驗的綜合數(shù)據分析指出，所有患者中96％是腺癌，95％發(fā)現(xiàn)癌細胞轉移，94％曾接受常規(guī)非小細胞肺癌方案治療。年齡中位數(shù)為52歲，63％的患者是白種人，30％是亞洲人，48％為男性和84％ECOG體能狀態(tài)0或1，不到3％的患者是當前吸煙者。

每天兩次口服克里唑蒂尼250毫克，21天為一個周期，兩組實驗客觀應答率分別為50%和61%，其中中位應答期為42周和48周，且和患者之前的化療次數(shù)和ALK基因變異細胞的比例不呈相關性，百分之一的患者顯示完全應答。最常見的不良反應（大于或等于25％）包括視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。3-4％患者顯示4級以上與治療相關的毒副反應，主要為ALT升高、呼吸困難和中性粒細胞減少。1.6％的患者呈現(xiàn)嚴重或致命的肺炎。

高達百分之八十五的肺癌患者屬非小細胞肺癌(NSCLC)，且大多數(shù)在確診時已處于現(xiàn)有治療手段無法治愈的進展期。包括非小細胞肺癌等多種腫瘤發(fā)現(xiàn)有EML4-ALK融合基因，該基因通過自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，從而引起細胞向惡性轉化。非小細胞肺癌（NSCLC）患者有約百分之二到七含有EML4和ALK瘤源性融合基因。該融合基因經常導致酪氨酸激酶ALK的高表達。克里唑蒂尼是一種小分子ALK抑制劑，能有效地抑制ALK和c-Met酪氨酸激酶活性，并具極高的選擇性。

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朱貴東

眾所周知，惡性腫瘤是人類健康的主要殺手之一。自從上個世紀七十年代美國尼克松總統(tǒng)倡導對腫瘤宣戰(zhàn)以來，人類對腫瘤的認識水平和治療手段有了矚目的進展，雖然還不能根治，對部分腫瘤已經做到有效地控制。由于腫瘤的形成機制相當復雜，大部分惡性腫瘤細胞的生長都有多種通路，導致癌細胞有極強的生命力，抑制其一條或部分通路并不能完全消滅癌細胞。反之除通常的病灶轉移以外，化療經常導致癌細胞基因發(fā)生突變，致使其產生抗藥性。

最近輝瑞集團報道其變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑Crizotinib對ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）有顯著療效。這一成果對很多癌癥病人又帶來新的希望，僅在美國就有近萬非小細胞肺癌ALK陽性患者，更重要的是這一美國，日本，韓國和澳大利亞多個國家的利益集團和學術界通力合作的結晶還提供一個將來抗腫瘤新藥研發(fā)的新方向。

非小細胞肺癌（NSCLC）患者僅有約百分之二到七含有EML4和ALK瘤源性融合基因。該融合基因經常導致酪氨酸激酶ALK的高表達。Crizotinib（也叫PF-02341066）是一種口服的小分子ALK抑制劑。體外篩選實驗表明，Crizotinib能有效地抑制ALK和c-Met酪氨酸激酶活性，并具極高的選擇性。

臨床試驗上，輝瑞從1500例存在ALK重排的NSCLC患者的腫瘤樣本中選擇了82例ALK陽性患者。和無ALK重排患者相比，ALK重排患者更年輕，大多數(shù)患者很少或從無煙草接觸史，且多為腺癌。所有病人都接受過一線或二線化療藥物的治療。經過每天2次，每次服用250毫克的Crizotinib（28天1周期），在平均治療6.4月后，總有效率達到百分之五十七。其中1例是完全反應（Complete Response），46例部分反應（Partial Response），以及27例患者（占33%）病情穩(wěn)定（Stable Disease）。至數(shù)據收集截止時，63例患者（占77%）繼續(xù)接受Crizotinib治療。6個月無進展生存率（PFS）約為72%。主要副作用包括Ⅰ/Ⅱ(輕度)胃腸道不良反應（惡心）。以上臨床實驗結果最近被《新英格蘭醫(yī)學雜志》編者按稱為“抗癌戰(zhàn)爭的最新冠軍”。

誠然，能直接受惠于這一最新抗癌成果的患者數(shù)目還不夠最多，驚人的藥效僅限于ALK陽性的非小細胞肺癌患者，占所有篩選的1500例ALK重排的NSCLC病人的百分之五點五。然而這些患者都經過至少兩次化療而且沒有發(fā)現(xiàn)任何療效。據報告人之一美國杜克大學的Anil Potti教授介紹，這些患者對第三次其它現(xiàn)有化療響應的機會最高不超過百分之十。除此之外，該臨床實驗的領導者之一麻省總醫(yī)院癌癥中心的Eunice Kwak博士還透露這個臨床實驗的最新進展：無進展生存的中位數(shù)現(xiàn)已達到9.2個月，超過通常化療能達到的效果。目前克里唑蒂尼正在進行ALK陽性非小細胞肺癌的臨床三期實驗，其病人都經過鉑類一線化療藥物治療過，所有病人分為三組，分別是多西他賽（Docetaxel）和培美曲唑（Pemetrexed）陽性組和克里唑蒂尼治療組。

距發(fā)現(xiàn)一種治療所有惡性腫瘤的廣義抗癌藥的路還很遙遠，克里唑蒂尼的研發(fā)說明，根據惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關鍵機制，建立特異的靶向和個體化治療是目前就可行的途徑。盡管人類基因組計劃已經從前基因組時代到了現(xiàn)在的后基因組時代，從結構基因組到功能基因組轉變。采用“定位克隆”和“定位候選克隆”技術，發(fā)現(xiàn)了比如遺傳性結腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎。然而，我們對細胞癌變和腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的臨床生物學的認識還相對膚淺，要利用十分有限的腫瘤知識一舉解決極其復雜的臨床問題非常困難。克里唑蒂尼這一成功案例說明有效地利用現(xiàn)有知識水平，針對性地在一定范圍內解決某些醫(yī)學難題還是可行的。千里之行始于腳下，耐心并積極地積累經驗，一定能攻取這一世界難題。

個體化治療是方向

個體化治療就是根據患者包括基因變異等具體情況，通過臨床檢測手段，篩選并確定針對這一患者個體特點的相對最佳的治療方案。目前腫瘤臨床上大的分期、分型標準30年未變，依然是依據癥狀、體征、影像檢查、組織細胞病理進行診斷和指導臨床治療。而輝瑞克里唑蒂尼靶向地抑制EML4和ALK融合基因的表達產物—酪氨酸激酶ALK。經過篩選1500例存在ALK重排的NSCLC患者，其中82例屬于ALK陽性。克里唑蒂尼預期僅對這一亞組的病人有驚人的效果。現(xiàn)在，基礎生物科技的發(fā)展已經可以準確地檢測每個病人的基因情況，甚至還可以通過微加工技術和微電子技術，把微型生物化學分析系統(tǒng)構建到一個簡單的固體芯片表面上，從而實現(xiàn)對細胞、蛋白質、DNA以及其他生物組分的準確、快速、高通量的檢測。目前常見的表達譜芯片、microRNA芯片、SNP芯片、轉錄子芯片和細胞芯片等等都為繼續(xù)探索腫瘤的個體化治療提供了必要的生物技術手段。通過篩選病人的基因表達及變異，臨床醫(yī)生能夠挑選現(xiàn)行最佳的藥物和治療方式，靶向性地精確打擊癌癥病灶，真正為患者帶來實惠和希望。

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