Moderna首款腫瘤疫苗進入一期臨床

2017年11月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天獨角獸生物技術(shù)公司Moderna宣布其治療性腫瘤疫苗mRNA-4157將與默沙東的PD-1抗體Keytruda聯(lián)用開始一期臨床。這個叫做Keynote-063的一期臨床將最多可能招募90名實體瘤患者，主要研究mRNA-4157單方（用于手術(shù)后患者）和與Keytruda組合（用于無法手術(shù)患者）的安全性、耐受性、和免疫原性。這是這家神秘私營公司的腫瘤免疫疫苗首次進入臨床，是騾子是馬有望很快揭曉。

【藥源解析】：Moderna是一家高調(diào)而神秘的企業(yè)，外界除了知道m(xù)RNA這個技術(shù)平臺外不大知道他們具體在做什么。他們RNA遞送系統(tǒng)的專利問題也一直不是非常透明，但似乎沒有影響投資者信心。Moderna雖然尚未上市但已經(jīng)和多家大藥廠合作、并募集近50億美元資金，兩周前剛與阿斯列康合作開發(fā)VEGF mRNA藥物用于心衰。與默沙東的合作開始于2015年，默沙東先后投入3億美元，現(xiàn)在到了考驗這個投資的時候。

RNA疫苗比DNA疫苗更安全、更容易表達（不需要進入細胞核）、生產(chǎn)也相對容易，但RNA免疫原性強、也更不穩(wěn)定。但現(xiàn)在的技術(shù)已經(jīng)可以基本解決這兩個問題，更大的問題可能是抗原的選擇。mRNA-4157由20個mRNA組成，這來自對病人腫瘤和血液基因測序后比較得出的最可能是腫瘤特異的所謂腫瘤新抗原。現(xiàn)在預測能產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答的新抗原技術(shù)尚在完善中，重要的新抗原可能被漏掉，療效欠缺、選擇特異性欠缺的抗原可能被選中而造成安全性問題。腫瘤不同部位的變異克隆也可能不同，需要多少抗原能產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答也不完全清楚。但默沙東認為現(xiàn)在技術(shù)已經(jīng)足夠成熟可以入場參與搞清這些技術(shù)細節(jié)。

核酸腫瘤疫苗的開發(fā)目前勝少負多，除了基于樹狀細胞的DNA疫苗Provenge外尚沒有其它上市藥物，雖然有一些動物mRNA疫苗已經(jīng)上市。昨天Argos的mRNA疫苗在一個腎癌三期臨床顯示誘導免疫應(yīng)答，股票一度上揚70%，但今天基本都吐出去了。這個三期今年二月幾乎被判了死刑，因為中期分析顯示療效機會很小。Argos的技術(shù)沒有預測新抗原這一步，而是直接提取腫瘤的mRNA，由患者免疫系統(tǒng)決定襲擊哪些抗原。近幾年Aduro的GVAX/CRX-207組合、Celldex的Rintega、Agenus的Prophage G-200也先后失敗。

RNA疫苗因為和DNA和蛋白疫苗比有諸多優(yōu)勢，所以最近幾年吸引了不少大藥廠注意。基因泰克去年斥資3.1億美元與德國生物技術(shù)公司BioNTech合作，上個月禮來與另一家德國公司CureVac簽訂了18億美元的合作意向，這兩家都是mRNA領(lǐng)域的主要競爭者。雖然mRNA仍有很多技術(shù)細節(jié)需要搞清楚，但是現(xiàn)在關(guān)鍵零件似乎都已齊全，如RNA化學修飾、遞送技術(shù)、測序成本大幅下降、和諸多解除免疫抑制藥物和細胞療法的先后上市可參與組合。希望mRNA的運氣好于DNA疫苗，早日成為新一代個體化腫瘤治療技術(shù)。

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