FDA批準血友病新藥emicizumab

2017年11月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準了羅氏的雙特異抗體emicizumab (又名ACE910，商品名Hemlibra)，用于治療產(chǎn)生VIII因子抗體的A型血友病。這是本年度FDA批準的第40個新分子藥物，比原定PDUFA日期提前三個月。這個批準是根據(jù)兩個分別叫做HAVEN 1 和HAVEN 2的三期臨床數(shù)據(jù)。前者招募109名12歲以上病人，emicizumab降低87%出血風險。后者招募23名12歲以下兒童，87%患者在監(jiān)測期內(nèi)無出血事件。Emicizumab此前獲突破性藥物、孤兒藥、和優(yōu)先審批資格。此產(chǎn)品第一年售價48.2萬美元、以后每年44.8萬美元，專家預測峰值銷售可達50億美元。

【藥源解析】：血友病是一種嚴重的凝血障礙遺傳疾病，其中A型血友病占多數(shù)，每5000新生兒有一例。這類病人先天缺少VIII號凝血因子，以前主要靠補充VIII號凝血因子。但有些患者會產(chǎn)生中和抗體，尤其是嚴重血友病患者，可有高達30%患者產(chǎn)生抗體。這些患者只能使用所謂的旁路制劑，不僅使用不方便，而且價格也很高。Emicizumab雖然接近50萬美元，但因只需每周肌肉注射一次，所以仍比現(xiàn)在療法便宜一半。Emicizumab是由日本中外制藥發(fā)現(xiàn)，后羅氏旗下基因泰克參與開發(fā)。

Emicizumab是IXa和X因子雙特異抗體，粗看功能上和作為輔酶的VIII號凝血因子類似。但實際上Emicizumab和VIII號因子還是有諸多不同。VIII號因子本身無活性，需要根據(jù)人體凝血需求被激活生成VIIIa號因子，而Emicizumab是時刻處于激活狀態(tài)。更重要的是VIIIa號因子要與IXa和X因子形成一個三體復合物才能完成這個酶反應，所以與這兩個因子的結(jié)合強度是要與這三個因子的血液濃度匹配的，否則受到所謂Hook effect的控制無法形成足夠濃度的復合物。這也是現(xiàn)在流行的PROTACS技術(shù)需要解決的技術(shù)問題之一。

但是Emicizumab與IXa、X因子結(jié)合強度和VIIIa號因子有很大區(qū)別，而Emicizumab的有效濃度遠高于正常人的VIIIa號因子血液濃度，所以這兩個體系的控速因素不同。天然凝血的控制因素是VIIIa號因子濃度，而Emicizumab因為自身血藥濃度很高所以控速因素是IXa因子濃度。這在使用中會造成一定困難，因為有些患者需要使用含有IXa因子的旁路制劑才能更有效控制出血。HAVEN1試驗中曾有四名患者同時使用旁路制劑發(fā)生血栓事件，今年二月還發(fā)生一例病人因直腸出血造成的死亡事件。羅氏否認死亡與Emicizumab有關(guān)，沙爾的旁路制劑FEIBA才是真兇，結(jié)果沙爾因此還狀告了羅氏。

今天的批準令沙爾在血友病市場的地位受到擠壓，專家估計其市場份額將從50%降至30%。而基因泰克因為第一代重磅抗體藥物開始受到生物類似藥的威脅、PD-L1抗體Tecentriq又在膀胱癌錯過生存終點，所以急需一個超重磅藥物填補空白。Emicizumab這樣首創(chuàng)藥物如同買彩票，中幾個數(shù)相對容易（如早期臨床療效），但要保證每個數(shù)字都正確非常困難。另一個很有希望的血友病藥物、Alnylam的RNA產(chǎn)品Fitusiran兩個月前就因為血栓事件終止了一個二期臨床。Emicizumab雖然從藥物設(shè)計角度看非常精巧，但和巧奪天工的天然凝血過程比還是相當粗糙，有些功能缺失、很多步驟可能出錯。今天能夠撞線完成整個開發(fā)過程不是理所當然的勝利，而是新藥研發(fā)的又一個奇跡。

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