Tecentriq一線肺癌顯示附加療效

2017年11月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏旗下基因泰克宣布其PD-L1抗體atezolizumab (商品名Tecentriq)在一個(gè)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌三期臨床在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上顯著改善PFS。這個(gè)叫做IMpower150的三期臨床試驗(yàn)招募1202一線NSCLC患者，分為三組（Tecentriq/卡鉑/紫杉醇、Tecentriq/貝伐單抗/卡鉑/紫杉醇、貝伐單抗/卡鉑/紫杉醇）。今天的中期分析只能比較第二、三組，結(jié)果加入Tecentriq顯著改善PFS、改善幅度有臨床意義，但具體數(shù)字要在ESMO公布。OS雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著但據(jù)稱也有改善趨勢。同一天在一個(gè)叫做HAVEN3的三期試驗(yàn)中剛剛被批準(zhǔn)的血友病藥物emicizumab (商品名Hemlibra)擊敗VIII因子。今天羅氏雙喜臨門股票上揚(yáng)7%，增加130億美元市值。

【藥源解析】：Hemlibra的故事上周剛剛講過，今天主要說一說Tecentriq的IMpower150。PD-1的競爭如同幾個(gè)武林高手比武，誰也不知道下一招是什么、效果怎么樣。PD-1藥物雖然已經(jīng)獲得多種腫瘤的標(biāo)簽，但肺癌是最大的市場、一線肺癌是必爭之地。在這個(gè)主戰(zhàn)場目前為止默沙東的Keytruda最為領(lǐng)先，單方在25%左右的PD-L1高表達(dá)人群、與培美曲塞加卡鉑組合（另外25%左右患者）在所有非EGFR、ALK變異非鱗狀NSCLC先后獲得FDA批準(zhǔn)。而主要競爭對手Opdivo則單方在一線肺癌失敗，與CTLA抗體Yervoy的組合也進(jìn)展不順，今年年初放棄申請加速審批。阿斯列康的PD-L1/CTLA4組合也在一個(gè)叫做Mystic的三期臨床錯(cuò)過PFS終點(diǎn)，但OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

Tecentriq是第三個(gè)上市的PD-1藥物，但是現(xiàn)在和前兩個(gè)比明顯處于下風(fēng)，今年在膀胱癌三期未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)一步拉開與O、K的差距，所以今天這個(gè)結(jié)果對Tecentriq十分重要。免疫療法改善PFS效果不顯著，但今天這個(gè)試驗(yàn)中Tecentriq不僅改善PD-L1高表達(dá)人群PFS、對整個(gè)人群（包括PD-L1低表達(dá)患者）也顯著改善PFS，有些令人意外。另外雖然這個(gè)試驗(yàn)只針對70%的非鱗癌和無EGFR、ALK變異人群，但這個(gè)貝伐單抗/卡鉑/紫杉醇組合可能比Keytruda的培美曲塞加卡鉑組合適用人群大。受此威脅今天默沙東股票下滑2%。

但是Tecentriq到底有多大價(jià)值還得具體數(shù)據(jù)公布和OS數(shù)據(jù)成熟才能判斷。羅氏說PFS優(yōu)勢臨床有意義，但沒說改善多少。當(dāng)年Opdivo的CM057因療效提前終止令投資者興奮了一陣，結(jié)果公布具體數(shù)據(jù)只改善了2.8個(gè)月生存期，當(dāng)天令施貴寶損失70億美元市值。安全性也是一個(gè)問題，羅氏說沒有發(fā)現(xiàn)新毒性，但已知毒性的嚴(yán)重性也可能不同。四種抗癌藥同時(shí)使用毒性肯定是個(gè)需要考慮的問題。IMpower150不允許進(jìn)展后交差用藥，但因?yàn)槎鄠€(gè)PD-1藥物已經(jīng)上市，所以患者依然可接受PD-1藥物治療，可能令OS終點(diǎn)錯(cuò)過。

以PD-1為核心的復(fù)方組合是現(xiàn)在制藥工業(yè)的投資焦點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)這些組合占所有臨床試驗(yàn)的8%，這是一個(gè)驚人的數(shù)字。雖然很多組合顯示一定早期療效，如IDO、CSF1R抑制劑的應(yīng)答率改善，但真正在對照試驗(yàn)中顯示生存優(yōu)勢的只有化療組合。即使這些成功顯示附加價(jià)值的組合也有人質(zhì)疑這種上來就把看家本領(lǐng)全用上的做法是否合理，次序用藥可能同樣有效但毒性和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都會小很多。Imfinzi率先進(jìn)入更早期的三期肺癌，雖然顯著改善PFS但銷售并不理想，在一定程度反應(yīng)醫(yī)生和支付部門對過早使用PD-1藥物的態(tài)度。總之PD-1藥物的開發(fā)和使用還存在很多變數(shù)，“Immuno-oncology is Merck&Co’s world，everyone else just lives in it”的說法今天受到一定挑戰(zhàn)。

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