荷爾蒙asprosin：控制體重藥物新靶點(diǎn)？

2017年11月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《自然醫(yī)藥》發(fā)表一篇貝勒醫(yī)學(xué)院科學(xué)家發(fā)表的研究結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)一種由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以進(jìn)入中樞，通過(guò)激活A(yù)gRP+神經(jīng)元增加食欲、蓄積脂肪、增加體重。小鼠和人體如果因基因變異缺少這個(gè)激素可造成能量攝入低于正常，而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常對(duì)照。作者找到一個(gè)asprosin抗體并發(fā)現(xiàn)這個(gè)抗體可以降低肥胖小鼠的食物攝入和體重。這為厭食癥和減肥提供了一個(gè)新的生物靶點(diǎn)。

【藥源解析】：Asprosin是去年這個(gè)小組發(fā)現(xiàn)的一個(gè)140個(gè)氨基酸蛋白荷爾蒙，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)可以在饑餓狀態(tài)誘導(dǎo)肝葡萄糖合成。血液asporin濃度在饑餓時(shí)上升、飯后下降，說(shuō)明這個(gè)荷爾蒙在能量代謝中可能有一定作用。Asprosin源自對(duì)一種叫做NPS綜合癥的基因?qū)W研究，這類病人食物攝入低于正常人、極度消瘦。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這類人FBN1基因變異，而asprosin是這個(gè)基因表達(dá)蛋白的一段。

這篇最新的研究中作者用CRISPR技術(shù)敲除了小鼠FBN1基因，結(jié)果這些小鼠體重低于對(duì)照、血液asprosin濃度為對(duì)照組一半。正常食物喂養(yǎng)這些小鼠體重增長(zhǎng)比對(duì)照慢，用高脂肪食物喂養(yǎng)則與正常對(duì)照體重差距進(jìn)一步擴(kuò)大。即使用高脂肪食物喂養(yǎng)FBN1敲除小鼠也不會(huì)得糖尿病、也不肥胖，只是能量支出開(kāi)始正常化。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物攝入完全正常化，而靜脈注射一個(gè)asprosin抗體則降低肥胖小鼠的體重和食物攝入。作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明asprosin進(jìn)入中樞通過(guò)激活A(yù)gRP+神經(jīng)元、抑制POMC+而控制能量代謝。

這些數(shù)據(jù)表明asprosin或其類似物可能作為厭食癥或進(jìn)食障礙（如腫瘤患者）藥物，而asprosin抗體則可以作為減肥藥。文章中用的抗體需要靜脈注射，作為減肥藥可能不太現(xiàn)實(shí)，但皮下注射減肥藥已經(jīng)被利拉魯肽證明在商業(yè)上可行。小分子asprosin受體拮抗劑也可以抑制、激動(dòng)劑可增強(qiáng)asprosin的生物功能，這樣的小分子藥物可能避免注射給藥。但現(xiàn)在asprosin的中樞受體還未被發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)然人的能量代謝比小鼠要復(fù)雜得多，感恩節(jié)asprosin分泌并不比平時(shí)高、但多數(shù)人昨天都吃的溝滿壕平。社交環(huán)境可能是多種令小鼠減肥藥到了人體療效大減的因素之一。和asprosin十分類似的另一個(gè)胃腸荷爾蒙ghrelin也增加食欲、血液濃度與能量供給幾乎反平行，但除了一個(gè)ghrelin類似物被批準(zhǔn)作為狗藥之外無(wú)論ghrelin受體激動(dòng)劑和拮抗劑都未能在臨床試驗(yàn)顯示足夠療效。另一個(gè)脂肪分泌荷爾蒙leptin曾令業(yè)界以為找到了控制脂肪的總司令，但除了metreleptin上市用于治療罕見(jiàn)脂肪萎縮癥外也無(wú)其它產(chǎn)品上市。希望asporin的發(fā)現(xiàn)能令消瘦的減肥藥研發(fā)體重有所增加。

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