Bavencio胃癌三期臨床失敗

2017年11月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞和德國默克宣布其PD-L1抗體Avelumab (商品名Bavencio)在一個(gè)叫做JAVELIN Gastric 300的三期臨床未能達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)國際多中心試驗(yàn)招募371位使用兩種療法復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者，分別使用Bavencio和醫(yī)生選擇的化療療法。OS為試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)，結(jié)果Bavencio與化療無顯著區(qū)別。Bavencio還在胃癌一線維持療法的臨床試驗(yàn)中。

【藥源解析】：Bavencio是第四個(gè)上市的PD-1藥物、第二個(gè)PD-L1抗體，由輝瑞和德國默克共同開發(fā)，今年三月被批準(zhǔn)用于治療一種叫做默克細(xì)胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。因?yàn)槲赴┰谖鞣街饕袌霭l(fā)病率較低（Bavencio在胃癌上個(gè)月剛剛獲得FDA孤兒藥資格），所以PD-1藥物在胃癌的試驗(yàn)不多。現(xiàn)在默沙東的Keytruda已經(jīng)獲得加速審批上市，作為PD-L1高表達(dá)晚期胃癌患者的二線療法。Opdivo去年則在胃癌二線的一個(gè)三期臨床勉強(qiáng)擊敗安慰劑，OS比安慰劑組改善一個(gè)月。今天這個(gè)試驗(yàn)是PD-1藥物第一次與標(biāo)準(zhǔn)療法頭對(duì)頭比較的胃癌三期臨床，鑒于Opdivo只比安慰劑改善一個(gè)月OS所以投資者并未對(duì)今天這個(gè)試驗(yàn)報(bào)太大希望。雖然試驗(yàn)失敗，但默克、輝瑞股票都若無其事地游蕩一天、幾乎沒有任何變化。

PD-1藥物雖然在部分患者產(chǎn)生深度持久應(yīng)答，但對(duì)絕大多數(shù)患者并無收益，所以這種所謂all comers的試驗(yàn)成功幾率不高、尤其是與標(biāo)準(zhǔn)療法比較。盡管現(xiàn)在預(yù)測PD-1應(yīng)答人群的技術(shù)手段尚不成熟，但仍然比隨機(jī)招募病人成功率更高。兩個(gè)常見的生物標(biāo)記是PD-L1水平和修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（dMMR）。PD-1藥物獲得的多數(shù)標(biāo)簽都是針對(duì)PD-L1高表達(dá)人群，即使成功的all comer試驗(yàn)也多是PD-L1高表達(dá)人群驅(qū)動(dòng)，雖然PD-L1陰性患者也經(jīng)常有一定應(yīng)答。今年Keytruda則被批準(zhǔn)用于所有攜帶dMMR晚期實(shí)體瘤，成為第一個(gè)泛組織抗癌藥物。

當(dāng)然比預(yù)測應(yīng)答人群更誘人的策略是擴(kuò)大應(yīng)答人群，這主要是通過組合療法。現(xiàn)在很多新穎輔助機(jī)理都顯示一定早期療效，如IDO、CTLA4、CD122、Lag3等。但是這些早期療效信號(hào)有多少能轉(zhuǎn)化成OS改善現(xiàn)在很難預(yù)測，就連PD-1藥物自己的早期高應(yīng)答率也不都能在對(duì)照試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，著名的失敗案例包括CM026的一線肺癌、IMvigor211的二線膀胱癌、Mystic的一線肺癌（PFS）等。今天這個(gè)失敗試驗(yàn)也令不少人質(zhì)疑現(xiàn)在的加速審批（AA）是不是有點(diǎn)速度太快了。雖然Keytruda僅限于PD-L1高表達(dá)患者，與今天這個(gè)試驗(yàn)人群不完全一樣，但平衡晚期癌癥患者獲得新藥速度和藥物療效可靠性的確是個(gè)復(fù)雜的問題。

這個(gè)結(jié)果也再次提出是否所有PD-1藥物都一樣、PD-1和PD-L1抗體是否一樣的老問題。當(dāng)然這些問題除了頭對(duì)頭比較基本無解，因?yàn)檫@些藥物即使有差別也很小，當(dāng)然這種頭對(duì)頭試驗(yàn)一時(shí)半會(huì)也不會(huì)做。但是今天這個(gè)結(jié)果確實(shí)可能令輝瑞在IO領(lǐng)域另覓出路，有可能收購一個(gè)主要IO企業(yè)。這個(gè)結(jié)果反映現(xiàn)在腫瘤藥物的競爭環(huán)境。雖然Bavencio僅比第一個(gè)在美國上市的PD-1藥物Keytruda晚不到三年，但在主要適應(yīng)癥如肺癌已經(jīng)沒有什么競爭力，即使在相對(duì)較小的領(lǐng)域也得冒更大風(fēng)險(xiǎn)來縮小差距。這些落后的PD-1藥物主要寄希望新穎組合，但I(xiàn)O組合療法除了化療和CTLA4尚無其它機(jī)理在對(duì)照試驗(yàn)中顯示優(yōu)勢。雖然最后會(huì)有成功例子，但是要建立在更多失敗之上。PD-1組合最后很可能是一將成名萬骨枯的局面。

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