可控CAR-T技術(shù)公司Obsidian獲A輪支持

2017年12月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天生物技術(shù)企業(yè)家Michael Gilman創(chuàng)建的CAR-T企業(yè)Obsidian獲得4950萬(wàn)美元A輪融資，Atlas Vc、武田、福泰以及中國(guó)的尚華參與投資。Obsidian（黑曜石）是熔巖迅速降溫形成的玻璃狀物質(zhì)，是這個(gè)公司的技術(shù)平臺(tái)的比喻，該技術(shù)可以快速調(diào)低CAR-T誘發(fā)的免疫應(yīng)答，目前是通過(guò)控制IL12的降解進(jìn)行調(diào)節(jié)。Obsidian創(chuàng)立于2015年，長(zhǎng)期目標(biāo)還包括把CAR-T從T細(xì)胞擴(kuò)大到NK、TIL等。

【藥源解析】：這個(gè)平臺(tái)的核心技術(shù)是所謂的destabilizing domain（DD），由公司創(chuàng)始人之一、斯坦福大學(xué)Tom Wandless發(fā)明。這個(gè)技術(shù)利用一段變異蛋白（DD）與一個(gè)功能蛋白的融合蛋白的可控降解來(lái)調(diào)節(jié)該蛋白水平。這個(gè)融合蛋白因?yàn)镈D的存在不穩(wěn)定，很快會(huì)被降解。但是如果有能與DD蛋白緊密結(jié)合的小分子藥物存在則可以令蛋白正常折疊，整個(gè)融合蛋白因此避免被降解、發(fā)揮目標(biāo)蛋白的正常功能。降解速度可以用小分子藥物劑量控制。IL12是Obsidian的目標(biāo)蛋白，但使用哪個(gè)小分子藥物并沒(méi)有公布。

CAR-T今年先后上市兩個(gè)藥物，現(xiàn)在開(kāi)發(fā)步伐非常快。新基與藍(lán)鳥(niǎo)的BMCA CAR-T一年前剛剛公布第一批臨床數(shù)據(jù)，今天已經(jīng)開(kāi)始招募注冊(cè)三期臨床的第一個(gè)病人。和很多新技術(shù)如早期的飛機(jī)一樣，雖然CAR-T功能強(qiáng)大但可控性差，因此實(shí)用性受到限制。細(xì)胞因子風(fēng)暴令這個(gè)技術(shù)成為最危險(xiǎn)的療法之一，限制其廣泛使用。IL6現(xiàn)在可以用IL6抗體Actemra較好控制，IL12是另一個(gè)危險(xiǎn)的細(xì)胞因子。這個(gè)技術(shù)因?yàn)槭褂脹](méi)有免疫原性的小分子藥物所以可能比抗體更可控。很多企業(yè)在開(kāi)發(fā)可控CAR-T，Bellicum、Intrexon、Cell Design Lab比較著名。

DD技術(shù)也可以反過(guò)來(lái)用，即小分子可以誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白降解，將來(lái)可能用在基因療法中。小分子調(diào)控蛋白降解的另一個(gè)技術(shù)是PROTAC，利用小分子藥物選擇性把需要降解的蛋白標(biāo)記、降解。這個(gè)技術(shù)也已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床研究。Gilman是個(gè)系列創(chuàng)業(yè)者，已經(jīng)創(chuàng)立了4家生物技術(shù)公司。最近的一次是今年二月融資3800萬(wàn)美元?jiǎng)?chuàng)立的Arrakis，開(kāi)發(fā)小分子RNA調(diào)控劑。這個(gè)領(lǐng)域最近隨著一系列RNAi藥物顯示積極臨床試驗(yàn)結(jié)果和靶向RNA小分子先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)也迅速升溫，諾華、默沙東、輝瑞等大佬也開(kāi)始這方面研發(fā)。

現(xiàn)在制藥工業(yè)正在經(jīng)歷一次深刻的變革，傳統(tǒng)的重磅藥物正在退出歷史舞臺(tái)。這以默沙東放棄Anacetrapib上市申請(qǐng)為標(biāo)志性事件，而新型療法如CAR-T、RNAi、基因療法卻已經(jīng)上市或非常接近上市，有人甚至預(yù)測(cè)傳統(tǒng)藥物會(huì)象染料、相紙技術(shù)一樣被這些新型技術(shù)取代。雖然傳統(tǒng)藥物依然有一定生存空間，但不可否認(rèn)生物技術(shù)資本正在向這些新興技術(shù)轉(zhuǎn)移。除非小分子/蛋白研發(fā)體系出現(xiàn)顛覆性進(jìn)展，這個(gè)趨勢(shì)難以逆轉(zhuǎn)。

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