內(nèi)源激素老當(dāng)益壯，基因療法初露鋒芒

2017年12月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【藥源解析】：今天Sage Therapeutics的口服版別孕烯醇酮制劑Sage-217在一個(gè)重度抑郁二期臨床達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。這個(gè)有89人參與的臨床試驗(yàn)中患者使用15天Sage-217比使用安慰劑顯著降低HAM-D抑郁指數(shù)（17.6對(duì)10.7），64%用藥組病人HAM-D低于7，而安慰劑組達(dá)標(biāo)比例為23%。停藥4周后療效依然顯著，但6周后療效區(qū)分失去統(tǒng)計(jì)顯著。受此消息影響Sage暴漲76%。今天Spark Therapeutics和輝瑞發(fā)表了B型血友病基因療法SPK9001的一個(gè)一/二期臨床結(jié)果。這個(gè)10人參與的試驗(yàn)中患者注射一次SPK9001后一年內(nèi)出血事件降低97%、IX因子使用減少99%、中值IX因子水平達(dá)到正常值的34%。ONCE股票因此小幅上揚(yáng)。

【新聞事件】：Sage-217是注射劑Brexanolone（Sage-374）的口服版，活性物質(zhì)是內(nèi)源性激素別孕烯醇酮衍生物。別孕烯醇酮是GABA受體A型的陽(yáng)性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，但根據(jù)其甾體激素結(jié)構(gòu)這個(gè)藥物應(yīng)該還有其它靶點(diǎn)活性。Brexanolone以前在絕經(jīng)前婦女重度抑郁臨床試驗(yàn)失敗過(guò)，今年在超級(jí)難治癲癇（SRSE）STATUS三期臨床失敗。但上個(gè)月在一個(gè)叫做Hummingbird的產(chǎn)后抑郁三期臨床成功，當(dāng)天暴漲50%。產(chǎn)后抑郁雖然也是一個(gè)較大人群，但重度抑郁是大得多的市場(chǎng)，據(jù)估計(jì)僅美國(guó)就有1600萬(wàn)病人。Brexanolone需要靜脈輸注，而Sage-217是口服制劑，所以今天股市反應(yīng)異常興奮。

今年是基因療法的爆發(fā)年。ONCE自己的RPE65變異遺傳學(xué)視網(wǎng)膜疾病基因療法Luxturna今年十月受到FDA專家組16：0的絕對(duì)支持，有望成為美國(guó)首個(gè)上市基因療法。其A型血友病療法SPK8011也在早期病人產(chǎn)生優(yōu)異療效，而BioMarin的同類產(chǎn)品BMN270更為超前，已經(jīng)開始三期臨床。多種基因療法有望未來(lái)幾年內(nèi)上市。今年也是血友病患者的幸運(yùn)年。除了這些基因療法，上個(gè)月FDA批準(zhǔn)了羅氏的雙特異抗體emicizumab (商品名Hemlibra)用于A型血友病，這也是血友病治療的里程碑事件。

B型血友病只占20%，是因?yàn)镮X因子水平過(guò)低造成，現(xiàn)在主要靠IX因子療法。但和A型血友病的VIII因子一樣，這個(gè)療法需要每周靜脈輸注幾次、也會(huì)產(chǎn)生抗體。SPK9001雖然現(xiàn)在僅有一年數(shù)據(jù)，但理論上這個(gè)產(chǎn)品病人只需一生輸注一次，方便性不可同日而語(yǔ)。B型血友病療效IX因子水平尚無(wú)定論，但達(dá)到正常值34%已經(jīng)接近輕度血友病的上限。這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，雖然只觀察了一年。持久性是基因療法最重要的指標(biāo)之一，長(zhǎng)期療效和安全性都需要更多研究。

SPK9001是一個(gè)復(fù)雜的基因療法，是一個(gè)技術(shù)含量很高的現(xiàn)代化新藥。不僅有一個(gè)激活變異的IX因子（R338L，因?yàn)榛钚愿咚钥梢越档蛣┝勘苊饷庖叻磻?yīng)）、還有一些其它基因表達(dá)成分控制IX因子的選擇性肝臟表達(dá)。而Sage-217則機(jī)理并非十分清楚、針對(duì)人群高度異質(zhì)化。雖然甾體是經(jīng)過(guò)數(shù)億年演化而來(lái)的高度優(yōu)化化合物、但人類沒(méi)有參與甾體的分子設(shè)計(jì)。這兩個(gè)完全不同的藥物同一天大幅度改善標(biāo)準(zhǔn)療法說(shuō)明研發(fā)策略多元化的重要，但股市的迥異反應(yīng)也說(shuō)明這兩個(gè)模式的重要差異。Sage暴漲說(shuō)明投資者對(duì)此結(jié)果非常意外，這類藥物通常需要晚期試驗(yàn)才能知道是否能成功，風(fēng)險(xiǎn)高度滯后。而ONCE股票幾乎沒(méi)動(dòng)，因?yàn)樵诖酥安糠植∪睡熜?shù)據(jù)已經(jīng)公布，所以很多人并未感到意外。這種風(fēng)險(xiǎn)前置的療法更可控，現(xiàn)在生物技術(shù)資本正在向這類藥物傾斜。

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