SPK8001從將軍到奴隸

2017年12月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Spark Therapeutics正在進(jìn)行的ASH年會(huì)上公布了其A型血友病基因療法SPK8001的最新數(shù)據(jù)。盡管四位至少觀察12周病人年出血率下降82%（四周后出血率下降100%）、VIII因子使用下降96%，但因?yàn)閂III因子表達(dá)水平低于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、BioMarin 的BMN270（valoctocogene roxaparvovec，簡(jiǎn)稱(chēng)valrox），而且病人個(gè)體差異較大、量效關(guān)系不明顯，結(jié)果今天ONCE下滑35%，而B(niǎo)MRN上揚(yáng)7%。

【藥源解析】：這屆ASH年會(huì)公布不少令人振奮的新進(jìn)展，如以BB2121為代表的CAR-T療法。這些進(jìn)展多數(shù)已經(jīng)在此之前公布了頂級(jí)分析結(jié)果，所以大家多少對(duì)這些進(jìn)展都有一些概念。競(jìng)爭(zhēng)激烈的基因療法卻跌宕起伏，這兩個(gè)產(chǎn)品一直咬的很緊，但此前數(shù)據(jù)顯示SPK8001活性更高。雖然比BMN270劑量低20-30倍，但早期數(shù)據(jù)比較接近。今天公布的數(shù)據(jù)顯示低劑量的兩位患者一位VIII因子在7-11%、另一位在6-37%之間波動(dòng)。而高劑量的兩位患者VIII因子水平在正常值10%左右，還不如那位應(yīng)答較好的低劑量患者。而使用BMN270患者VIII因子可達(dá)正常值的50%。

基因療法雖然最近進(jìn)展迅速，但仍然有很多技術(shù)障礙需要清除，尤其是凝血這樣治療窗口較小的疾病。ONCE對(duì)尋找最佳劑量比較小心，主要擔(dān)心VIII因子抗體和血栓副作用。這些顧慮并非沒(méi)有根據(jù)，兩個(gè)使用高劑量SPK8001的患者確實(shí)觀察到VIII因子水平下滑，所以可能產(chǎn)生了中和抗體。安全性更得小心。羅氏剛剛上市的雙特異抗體emicizumab (Hemlibra)在臨床中造成一人死亡，而Alnylam的RNA產(chǎn)品Fitusiran因?yàn)檠ㄊ录K止了一個(gè)二期臨床。

今天SPK8001的療效在幾年前想都不敢想，這幾乎就是治愈了血友病，但是今天投資者對(duì)ONCE毫不留情。SPK8001與BMN270這根本不是比賽、而是決斗，反映現(xiàn)在新藥競(jìng)爭(zhēng)從賽場(chǎng)向戰(zhàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移的殘酷現(xiàn)實(shí)。很多適應(yīng)癥都是最先上市的兩三個(gè)藥物占絕大多數(shù)市場(chǎng)，有的甚至可能贏著全拿。有些藥物（如Incivek）專(zhuān)利遠(yuǎn)未到期就撤市，而有些藥物盡管臨床數(shù)據(jù)非常好廠家也放棄開(kāi)發(fā)（如omarigliptin）。基因療法理論上一針管一輩子，所以早上市一年的優(yōu)勢(shì)不言而喻，后來(lái)者只能等待新病人。BMN270的三期臨床這個(gè)月就可能開(kāi)始，而SPK8001還需要一些時(shí)間找到最佳劑量，所以至少現(xiàn)在處于下風(fēng)。

這些療法最終也會(huì)向Hemlibra的地盤(pán)擴(kuò)張，如果基因療法找到止血無(wú)抗體劑量Hemlibra將會(huì)面臨很大壓力。雖然現(xiàn)在BMRN的高劑量冒險(xiǎn)似乎暫時(shí)占了上風(fēng)，但是SPK8001現(xiàn)在病人觀察時(shí)間較短，所以可能會(huì)隨著時(shí)間推移縮小VIII因子差距。另外現(xiàn)在這些數(shù)據(jù)還是早期少數(shù)病人數(shù)據(jù)，真正的療效、安全性區(qū)別要到三期臨床才能有可靠的比較。雖然ONCE今天暫時(shí)失利，但SPK9001在B型血友病、Luxturna在網(wǎng)膜疾病還是領(lǐng)先，you can’t start the gene therapy fire without Spark。

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