失之Raze、收之Kyn

2017年12月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天生物技術(shù)公司Kyn宣布獲得Atlas和OrbiMed的4900萬A輪支持。Kyn去年成立，是一個專攻腫瘤免疫療法的研究階段企業(yè)。Kyn的技術(shù)平臺是犬尿氨酸降解（kynurenine，從公司名字看保密工作有待加強(qiáng)）和下游信號傳遞。降解是通過一個叫做Kynureninase（也稱kynase，和kinase比較接近、蹭點(diǎn)熱度）的酶療法，通路抑制是通過小分子AHR（芳香碳?xì)涫荏w）受體拮抗劑。Kyn還有一個叫做Arrys的子公司現(xiàn)有一個前列腺素EP4受體拮抗劑ARY007在臨床一期，一半的融資將用于這個產(chǎn)品的臨床開發(fā)。

【藥源解析】：Kyn的CEO Mark Manfredi是另一家腫瘤代謝研發(fā)企業(yè)Raze的前CSO，但Raze在三年前融資2400萬后最近因目標(biāo)生物通路過于復(fù)雜而關(guān)門。Raze的平臺是阻斷線粒體一碳代謝，這條通路對腫瘤的生存、增長非常關(guān)鍵。但是因?yàn)槲粗蛩靥唷⒛壳跋蛩幬镛D(zhuǎn)化時機(jī)尚不成熟。Raze關(guān)門后在研資產(chǎn)返回學(xué)術(shù)創(chuàng)始人繼續(xù)修煉，Kyn則開始新的征程。失之東隅，收之桑榆，IO大業(yè)還得繼續(xù)。

犬尿氨酸是色氨酸的降解產(chǎn)物，其上游有一個大名鼎鼎的IDO現(xiàn)在是免疫療法最熱門的靶點(diǎn)。但最近投資界對IDO信心有所下降，連有10來個IDOi三期臨床的默沙東的研發(fā)老大也公開說整個假說可能是錯的。Kyn認(rèn)為抑制IDO不能徹底阻斷犬尿氨酸合成，因?yàn)檫€有其它生物途徑可以合成犬尿氨酸。而Kynase可以高效降解犬尿氨酸，可以避開很多IDOi耐受機(jī)制。當(dāng)然也有理論認(rèn)為色氨酸的清除對免疫抑制更重要，所以IDOi是更直接的干預(yù)策略。現(xiàn)在有4、5個IDOi在臨床，有些顯示一定早期療效。最領(lǐng)先的epacadostat明年就可能有一些三期臨床數(shù)據(jù)，所以謎底不用很長時間就可以揭曉。

而Kynase現(xiàn)在只有動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。細(xì)胞試驗(yàn)顯示Kynase可以抑制T細(xì)胞死亡、恢復(fù)T細(xì)胞活化、逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞疲勞，Kynase在多種實(shí)體瘤動物模型顯示單方和與PD-1、CTLA4抗體、腫瘤疫苗的協(xié)同效應(yīng)，作為候選藥物數(shù)據(jù)還是相當(dāng)不錯。Kynase雖然是酶療法，但因?yàn)榇呋?xì)胞外的化學(xué)反應(yīng)所以遞送相對簡單。生物工程技術(shù)也可以大幅度提高酶活性而降低治療劑量。

現(xiàn)在唯一上市的腫瘤代謝藥物是Agios的enasidenib (Idhifa),但這個藥物與IO無關(guān)。腫瘤細(xì)胞雖然滿臉橫肉，但因?yàn)槟[瘤微環(huán)境的免疫抑制錯綜復(fù)雜所以可以逃避免疫系統(tǒng)打擊，而氨基酸代謝網(wǎng)絡(luò)是耐受機(jī)制的一個重要組成部分。除了IDO抑制劑，Calithera的精氨酸水解酶抑制劑CB1158也進(jìn)入臨床、并與Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作。其它生物物質(zhì)如ATP代謝產(chǎn)物也可能參與免疫抑制，較為領(lǐng)先的是Corvus的A2A受體拮抗劑CPI-444，但今年在一期臨床未能顯示與PD-L1抗體的協(xié)同效應(yīng)也受到質(zhì)疑。解除這些輔助免疫抑制機(jī)制能起到和PD-1、CTLA4抗體類似療效或能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)是現(xiàn)在制藥業(yè)的一個豪賭，但動物數(shù)據(jù)很難預(yù)測IO療法臨床表現(xiàn)。明年ECHO301結(jié)果將對整個策略產(chǎn)生決定性影響。