遠征軍水土不服，KN-061失敗

2017年12月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個叫做Keynote-061的胃癌三期臨床失敗，作為二線用藥未能比標準化療相改進PD-L1陽性胃癌患者的總生存期和無進展生存期。Keytruda今年9月因為KN-059試驗的應答率被加速批準用于PD-L1陽性患者三線用藥，現(xiàn)在Keytruda單方和與化療組合作為一線用藥的KN-062、作為維持療法和手術(shù)前用藥的KN-585兩個胃癌三期試驗正在進行中。

【藥源解析】：PD-1藥物現(xiàn)在已經(jīng)被批準用于多個腫瘤的不同人群，但是很多適應癥是通過FDA的加速審批通道上市，即只有早期無對照臨床試驗的應答數(shù)據(jù)。在對照試驗顯示生存優(yōu)勢的適應癥有限，而且業(yè)界現(xiàn)在還無法預測哪個PD-1藥物在哪個適應癥能顯示生存優(yōu)勢，說明現(xiàn)在有關(guān)這個機理還存在很多知識空白。Keytruda因為首先在肺癌、膀胱癌顯示生存優(yōu)勢、而競爭對手Opdivo、Tecentriq分別失敗，所以業(yè)界一度認為keytruda因為現(xiàn)在尚不理解的因素優(yōu)于其它同類藥物。但后來Keytruda在頭頸癌三期失敗（Opdivo成功）、多發(fā)性骨髓瘤造成病人死亡、現(xiàn)在在PD-L1陽性胃癌再度失利，PD-1領(lǐng)域的爭奪還存在變數(shù)。

PD-1是最近五年才火爆起來的靶點，在美國上市才不到三年，但這幾年從專家到病人對PD-1的期望值有了巨大的變化。2011年業(yè)界普遍認為PD-1也就在黑色素瘤能有一席之地，2012年Opdivo在肺癌顯示一定療效友邦人士已經(jīng)驚詫莫名了。但今天PD-1藥物在任何適應癥失敗都會引起很多人驚呼PD-1藥物怎么也會失敗？PD-1藥物在很多不同晚期癌癥產(chǎn)生一定應答、部分患者產(chǎn)生深度持久應答令所有人期望更多奇跡的出現(xiàn)，去年Keytruda被批準用于所有攜帶dMMR的實體瘤可能進一步強化了PD-1藥物抗癌廣譜性的形象。

這暫時掩蓋了PD-1藥物開發(fā)路徑上的諸多空白。檢查點抑制劑在臨床前腫瘤動物模型療效不如傳統(tǒng)的細胞毒藥物，在胃癌動物模型的療效更是非常平庸、得用放大鏡才能看到與對照的區(qū)分。雖然PD-1藥物在很多模型都顯示能強化免疫應答，但現(xiàn)在哪個免疫指標、在哪個組織的免疫活性能預測臨床療效并無定論。大量臨床數(shù)據(jù)顯示PD-1藥物的應答率在20%左右，但如何找到這些應答病人現(xiàn)在也沒有可靠辦法。輝瑞和德國默克的PD-L1抗體Bavencio剛剛在類似人群三期臨床失敗，Opdivo在這個人群也僅以微弱優(yōu)勢戰(zhàn)勝安慰劑。

所以如果Keytruda是其它機理藥物默沙東不大可能根據(jù)已有數(shù)據(jù)開始胃癌臨床試驗，考慮到Opdivo和Bavencio的戰(zhàn)績KN-061的失敗就更不能算太大意外（雖然是PD-L1陽性人群）。PD-1藥物已經(jīng)從比較可靠的適應癥迅速擴展到證據(jù)鏈條殘缺不齊的邊緣戰(zhàn)場，水土不服意料之中。平衡風險與回報是新藥開發(fā)最重要的技能，我們這些吃瓜群眾可以事后諸葛亮，但決策者在數(shù)百億市場的誘惑下保持頭腦清醒非常困難。

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