新藥發(fā)現(xiàn)自動化

2017年12月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【藥源解析】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇Gisbert Schneider教授一篇題為“Automating drug discovery”的文章，介紹了現(xiàn)在人工智能、大數(shù)據(jù)、深度學(xué)習(xí)與自動化合成、生物測試等技術(shù)整合搭建自動發(fā)現(xiàn)藥物平臺的進(jìn)展和挑戰(zhàn)。這種自動化系統(tǒng)有望在將來完成大部分藥物化學(xué)家的日常工作，令新藥發(fā)現(xiàn)效率更高、重復(fù)性更好、出錯率更低，所以可能改變未來藥物的發(fā)現(xiàn)格局。

【新聞事件】：機(jī)器代替人工在新藥發(fā)現(xiàn)中早就開始了，從計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，到QSAR、虛擬篩選，計算機(jī)早就是藥物化學(xué)的一部分。自動化多肽合成60年代就開始，90年代組合化學(xué)風(fēng)行一時。流動化學(xué)技術(shù)的成熟令全自動化合成復(fù)雜小分子藥物上了一個臺階。Steve Ley曾經(jīng)全合成一個復(fù)雜天然產(chǎn)物、其中所有步驟都是流動化學(xué)，去年Tim Jamison的on-demand合成儀、Martin Burke的合成機(jī)器人為藥物化學(xué)家大批失業(yè)提供了藍(lán)圖。隨著AI（artificial intelligence）越來越逼近和超過AI（actual intelligence），計算機(jī)分析SAR、設(shè)計合成路線、測試化合物然后開始下一個循環(huán)早晚會成為現(xiàn)實(shí)。

但是機(jī)器人難以完全取代藥物化學(xué)家，原因有幾個。一是藥物化學(xué)極少信息很完整，多數(shù)情況下要在信息不全的情況下做出模糊決定，這個機(jī)器不太容易代替。二是藥物化學(xué)家的直覺也有一定價值。雖然大家看同一組數(shù)據(jù)，但經(jīng)驗(yàn)老道的高手可以設(shè)計出更可能改進(jìn)關(guān)鍵性質(zhì)、避開高風(fēng)險的化合物。三是合成可行性分析現(xiàn)在還非常不精確。60年代化學(xué)合成祖師爺Woodward的一個學(xué)生做頭孢類似物時，從幾十毫克直接放大到十幾克，結(jié)果反應(yīng)失敗。Woodward說“even I don’t know how many things could go wrong at that scale。這個根本問題永遠(yuǎn)會以不同形式存在。另外，機(jī)器人雖然降低人工成本，但不一定降低總成本，尤其是這個平臺會受到可用化學(xué)反應(yīng)限制，會漏掉一些關(guān)鍵化合物、先期優(yōu)化等隱形成本。

當(dāng)然這些還是技術(shù)障礙，總會不斷提高、改善。更關(guān)鍵的問題是現(xiàn)在小分子藥物最核心的障礙并非合成、測試效率。優(yōu)化模型不可靠是所有新藥開發(fā)的一個瓶頸，而小分子藥物自己獨(dú)特的難題是選擇性很少能可靠地驗(yàn)證治療假說。當(dāng)然更快合成、測試更多化合物可以加快項(xiàng)目更新速度，但是上面兩個核心問題如果不解決，難以顯著提高產(chǎn)出。另一個大家不怎么討論的問題是專利。專利是新藥的生命，但是如果新藥是AI找到的，按定義則不能申請專利（需要是man made）。即使你可以宣稱公司唯一沒被裁員的化學(xué)家設(shè)計了所有新藥，別人也可以說我的機(jī)器都能找到的東西你還發(fā)明啥（obviousness）？

數(shù)量和速度很重要，但新藥發(fā)現(xiàn)本質(zhì)上不是一個數(shù)量和速度問題。組合化學(xué)并沒有顯著改善新藥產(chǎn)出，合成、測試規(guī)模更大的大藥廠發(fā)現(xiàn)新藥數(shù)目也并不比小公司多。機(jī)器人可能比大藥廠動作更快、但難以想象發(fā)現(xiàn)藥物數(shù)量會有顯著提升。整合這些技術(shù)加快循環(huán)頻率很重要，但是更緊迫的任務(wù)是解決靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和小分子藥物的選擇性問題。阿波羅13號返航時情況危急，但兩個首次參加登月的宇航員還在忙著拍攝太空照片。船長Lovell說你們要是不趕緊解決CO2問題，你可能沒機(jī)會沖洗這些相片了。小分子藥物現(xiàn)在也面臨生存危機(jī)，但機(jī)器人恐怕愛莫能助。

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