基因泰克DiCE聯(lián)手尋找高難靶點(diǎn)小分子藥物

2017年12月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天基因泰克宣布將與DiCE Molecules合作開(kāi)發(fā)小分子藥物。DiCE的技術(shù)平臺(tái)是DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）合成、指導(dǎo)演化、組合化學(xué)的復(fù)合體，從幾億到上十億的化合物開(kāi)始、利用獨(dú)特優(yōu)化系統(tǒng)號(hào)稱可以為任何靶點(diǎn)找到類藥配體。這個(gè)合作主要研究現(xiàn)在公認(rèn)的非成藥靶點(diǎn)。根據(jù)協(xié)議，DiCE將獲得一定首付和各種里程金，但具體金額都沒(méi)有公開(kāi)。

【藥源解析】：DiCE 是斯坦福大學(xué)Pehr Harbury教授于2013年創(chuàng)建的新技術(shù)公司，主要利用DEL技術(shù)搜索化學(xué)空間，為困難靶點(diǎn)尋找小分子配體。去年已經(jīng)與賽諾菲簽訂了5年、最多12個(gè)靶點(diǎn)的合作計(jì)劃，獲得5000萬(wàn)首付和潛在每個(gè)靶點(diǎn)1.8億各種里程金（總額可達(dá)23億）。昨天是第二次與大藥廠合作。

第一代DEL只是用DNA作為一個(gè)條形碼記錄每個(gè)化合物的合成歷史。這與其它條形碼、如不同長(zhǎng)度的烷烴沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，但因?yàn)镈NA可以通過(guò)PCR放大所以反應(yīng)可以用很少量反應(yīng)物、因此DEL庫(kù)可以非常大，上10億的庫(kù)并不困難。后來(lái)David Liu等人利用DNA的互補(bǔ)雙鏈不僅標(biāo)記反應(yīng)物、還可以作為模板控制哪些反應(yīng)物參加反應(yīng)。Liu創(chuàng)建了Ensemble并與多家大藥廠合作開(kāi)發(fā)困難靶點(diǎn)藥物，但今年宣布解散。DEL到目前為止最大的成功據(jù)我所知是葛蘭素的RIP抑制劑。這個(gè)發(fā)現(xiàn)不僅利用了DEL，而且還有很多其它最前沿的藥物化學(xué)技術(shù)，值得大家學(xué)習(xí)一下（這里）。找到的RIP抑制劑選擇性和其它性質(zhì)在激酶抑制劑里確實(shí)非常優(yōu)秀。

DiCE的平臺(tái)雖然細(xì)節(jié)很少，但號(hào)稱是加上篩選壓力和遺傳變異機(jī)制。選擇壓力比較容易想象，所有篩選平臺(tái)都要找到個(gè)別“適者”、多數(shù)情況下就是與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的化合物，然后淘汰絕大多數(shù)不合時(shí)宜的化合物。DiCE的平臺(tái)是多輪DEL合成。所謂遺傳大概是指保留苗頭化合物的需要性質(zhì)，變異則應(yīng)該是改變分子的某個(gè)模塊。和天然蛋白只有20個(gè)氨基酸不同，DEL的模塊可以遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于20個(gè)。這個(gè)過(guò)程也可能重復(fù)合成第一代化合物庫(kù)里面已經(jīng)包括的化合物，但更系統(tǒng)的SAR可以增加篩選準(zhǔn)確性（去除假陽(yáng)性、回收假陰性）。

DEL可以在更廣闊化學(xué)空間更高效篩選先導(dǎo)物，但適合DEL的化學(xué)反應(yīng)是有限的、每個(gè)化學(xué)反應(yīng)可以買(mǎi)到的起始原料是有限的。DEL涵蓋的空間很大、但對(duì)尋找新藥不一定最重要。雖然很多技術(shù)號(hào)稱可以合成天然產(chǎn)物類似物，但多數(shù)只能合成簡(jiǎn)單的分子類型，DiCE似乎還只能合成多肽類似物。當(dāng)然更重要的障礙是篩選壓力（即優(yōu)化系統(tǒng)）。優(yōu)化指標(biāo)現(xiàn)在還基本是一本糊涂賬，我們即不知道哪些性質(zhì)候選藥物需要有、也不知這些萬(wàn)里挑一的化合物有哪些致命隱私。對(duì)于抗體藥物選擇性可以比較可靠地假設(shè)已經(jīng)合格，但小分子藥物城府要深得多，經(jīng)常在關(guān)鍵時(shí)刻才交代脫靶活性。雖然GSK的RIP1抑制劑說(shuō)明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒閉也說(shuō)明DEL也只是諸多技術(shù)中的一個(gè)。

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