粉狀蛋白要走多遠的路，才能稱為真正的靶點？

2017年12月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled

【新聞事件】：今天衛(wèi)材和百健宣布二者共同開發(fā)的阿爾茨海默病藥物、粉狀蛋白抗體BAN2401在一個二期臨床試驗中錯過一級終點。這個856位早期AD病人參與的二期臨床采用一種新穎的設(shè)計，希望能比傳統(tǒng)設(shè)計更早看到療效信號。5個劑量組使用12個月后，AD復(fù)合指標（ADCOMS）惡化未能減輕25%以上，錯過一級終點。但這個試驗也并未被終止，預(yù)期18個月時將測量ADCOMS、CDR-SB 中樞粉狀蛋白水平等指標。這些二級終點即使成功也令BAN2401進入三期臨床疑問重重。百健今天下滑3%。

【藥源解析】：?AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一。隨著人口的老齡化，這個疾病帶來的社會、經(jīng)濟負擔會迅速惡化。目前為止沒有任何藥物能逆轉(zhuǎn)、甚至緩解惡化速度，已有藥物只能改善癥狀。基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關(guān)，這個含糊其辭的提示令制藥業(yè)赴湯蹈火、前赴后繼。但基因?qū)W并不能預(yù)測在什么時候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產(chǎn)生足夠的療效，過去幾年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態(tài)、不同階段粉狀蛋白的藥物無一例外在晚期臨床試驗失敗。

2015年百健的aducanumab在一個一期臨床顯示一定療效，重新喚起人們對這個機理的希望。盡管這個試驗分組不夠均勻，量效關(guān)系欠佳、并觀測到較為嚴重的ARIA副作用，但還是成為烏云中的一點亮光。在這個數(shù)據(jù)感召下，羅氏今年重新啟動了已經(jīng)失敗ganetenerumab的三期臨床。早期粉狀蛋白抑制劑的臨床試驗設(shè)計存在一些缺陷，如有些患者根本不是AD患者、介入時間太晚、藥物劑量太低未能降低粉狀蛋白濃度等。去年Solanezumab的Exp3試驗糾正了所有這些缺陷，但仍以失敗告終。今年默沙東的BACE抑制劑verubecestat在一個叫做EPOCH的二/三期臨床因成功機會渺茫被外部專家組提前終止，令整個假說陷入更深刻危機。

BAN2401是一個人源化粉狀蛋白抗體，與其它所有進入臨床的粉狀蛋白抗體的結(jié)合區(qū)都不一樣，所以樂觀主義者會說這個試驗別說還沒被終止、就是失敗了也不一定說明aducanumab、ganetenerumab不會成功。這個觀點理論上沒錯，但操作上卻令人非常糾結(jié)。制藥工業(yè)在粉狀蛋白假說上投入可能超過上百億美元，但因為上面這個觀點這些昂貴的教訓對預(yù)測下一個三期臨床能否成功價值有限。粉狀蛋白戰(zhàn)役打的缺少章法藥廠有責任，但是如果粉狀蛋白真的可以顯著逆轉(zhuǎn)AD，這么多藥物即使存在這樣那樣缺陷也多少應(yīng)該能看到一些療效。雖然每個藥物的結(jié)合位點、目標蛋白形式、人群等都有差異，所以下一個藥物總有一定可能成功，但是已有數(shù)據(jù)顯示粉狀蛋白抗體最多也只能在部分人群顯示輕微療效。

這為制藥業(yè)提出一個艱難的問題，即這個機理還要失敗多少個晚期試驗大家才能善罷甘休？How many roads must a man walk down before they call him a man? 雖然美國著名橄欖球教練Vince Lombardi 說過“Winners never quit and quitters never win”，但你還是要算一下成功的回報是否值得你的努力。業(yè)界的主流觀點是AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求，任何療法都會成為超重磅藥物。但是CETP抑制劑anacetrapib作為一個新機理藥物在顯示心血管收益后仍放棄上市申請說明生命有價。MH370現(xiàn)在肯定在地球的某個角落，但我們放棄了對這架失聯(lián)飛機的尋找。粉狀蛋白還存在與AD無關(guān)的可能，我認為制藥業(yè)現(xiàn)在付出的巨大努力已經(jīng)對得起這個模糊的假說。