蛋白降解、mRNA技術(shù)獲重金支持

2018年1月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞宣布將與蛋白降解技術(shù)公司Arvinas開始總值為8.3億美元的合作，但首付和其它細(xì)節(jié)沒有公開。這是Arvinas繼與默沙東、基因泰克大手筆合作后再一次與制藥巨頭牽手。今天歐洲最大私營生物技術(shù)公司、以mRNA為技術(shù)平臺的BioNtech獲得高達(dá)2.9億美元的A輪融資，這令生物技術(shù)行業(yè)在今年的前三個工作日獲得總額為7億多美元的支持，為2018年開了一個好頭。

【藥源解析】：輝瑞這兩天動作頻繁。先是與ZFN基因編輯技術(shù)企業(yè)Sangamo加深合作，在去年5.5億A型血友病合作之上又開始了ALS的總值近2億美元合作。今天不僅進(jìn)入蛋白降解領(lǐng)域，也退還了2014年從iTeos買的IDO抑制劑，據(jù)說是因為在腦瘤一期臨床療效不佳。與IDOi聯(lián)用的PD-L1抗體Bavencio也在去年胃癌三期失敗后再次遇到麻煩，其卵巢癌三期臨床被叫停。

選擇性蛋白降解技術(shù)（PROTAC）是現(xiàn)在小分子藥物研發(fā)的一個高技術(shù)領(lǐng)域，目前主要策略是使用目標(biāo)蛋白與泛素偶聯(lián)酶的雙特異配體。這個策略與更成熟的雙特異抗體類似，但是把小分子目標(biāo)蛋白配體用化學(xué)鍵與600多種泛素偶聯(lián)酶中某一個的配體鏈接在一起。不同的是雙特異抗體因為是抗體只適用于胞外靶點、而PROTAC因為依靠泛素系統(tǒng)只適合胞內(nèi)靶點。可以想象把兩個蛋白配體用化學(xué)鏈聯(lián)接起來必然會得到分子量很大、剛性很差的配體，所以口服吸收和進(jìn)入細(xì)胞是最大的技術(shù)障礙。但理論上PROTAC是催化降解所以治療暴露濃度可以遠(yuǎn)低于IC50，因此對PK要求相對較低。Arvinas去年找到了一個準(zhǔn)備進(jìn)入一期臨床的雄激素受體（核受體）PROTAC，今年P(guān)ROTAC藥物有望首次進(jìn)入人體試驗。

BioNtech是歐洲最大私營生物技術(shù)公司，與世界最大私營技術(shù)公司Moderna一樣都是在開發(fā)mRNA藥物。BioNtech前年獲得基因泰克3.1億美元支持，用于開發(fā)腫瘤新抗原。而Moderna更是已經(jīng)獲得近50億美元投資，雖然二者都還沒有IPO。Moderna的首款藥物、腫瘤疫苗mRNA-4157與默沙東PD-1抗體Keytruda聯(lián)用的一期臨床去年年底開始（Keynote-063）。mRNA已經(jīng)吸引了很多投資者，這個試驗如果有一些陽性數(shù)據(jù)會令mRNA領(lǐng)域更加火熱。

這些合作顯示現(xiàn)在資本對高新技術(shù)的友好。資本一向追逐顛覆性技術(shù)，但傳統(tǒng)技術(shù)的產(chǎn)出越來越不可持續(xù)也是個因素。制藥行業(yè)顯然需要新技術(shù)，但這些技術(shù)能顯著改善產(chǎn)出、更重要的改善制藥工業(yè)的生存壓力現(xiàn)在沒人知道。CAR-T、基因療法、反義核酸藥物雖然療效驚人、已經(jīng)上市，但因為適用人群很小、價格偏高、使用不方便等因素能否成為贏利藥物還是未知數(shù)。希望這些新興技術(shù)的星星之火最終會形成燎原之勢，令制藥業(yè)與患者和支付部門共贏，但是我們需要更具顛覆性、普遍性的新技術(shù)。

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