藥廠棄將、命運(yùn)迥異

2018年1月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Axovant宣布從葛蘭素500萬(wàn)美元廉價(jià)收購(gòu)的5HT6受體拮抗劑intepirdine繼去年在阿爾茨海默癥三期臨床失敗后，又在一個(gè)路易氏體失智癥（DLB）二期臨床失敗。CEO David Hung說(shuō)已有證據(jù)說(shuō)明這個(gè)藥物沒(méi)有什么活性、將終止這個(gè)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，AXON股票今天因此暴跌60%。而另一個(gè)大藥廠放棄的藥物、曾經(jīng)屬于賽諾菲現(xiàn)在被Impact Biomedicines收購(gòu)的JAK2抑制劑fedratinib則被新基以11億首付、總值可達(dá)70億美元收購(gòu)，創(chuàng)造了浴火重生的奇跡。

【藥源解析】：Fedratinib是JAK2抑制劑，和Jakafi一樣用于一種叫做骨髓纖維化的罕見(jiàn)血液腫瘤。2010年賽諾菲以6.5億美元從TargeGen收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品，但2013年因?yàn)樵谝粋€(gè)877人參與的三期臨床造成十來(lái)例韋尼克腦病（一種罕見(jiàn)維生素B缺乏相關(guān)毒性）事件被FDA叫停該試驗(yàn)。賽諾菲因此放棄了開(kāi)發(fā)。幾個(gè)月前該藥物的發(fā)明人之一John Hood以2200萬(wàn)美元白菜價(jià)收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品，并成功說(shuō)服FDA這個(gè)副作用只發(fā)生在極少數(shù)代謝過(guò)快的病人、這類(lèi)事件可以避免。這個(gè)事情去年還引起不小爭(zhēng)論，Hood后來(lái)又募資9000萬(wàn)用于上市。

Fedratinib和Jakafi雖然都是JAK抑制劑，但化學(xué)結(jié)構(gòu)和選擇性都有較大區(qū)別。Fedratinib在Jakafi耐受病人有效，所以嚴(yán)格講不能算是me-too。這是一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵谶@個(gè)人群Fedratinib算是首創(chuàng)藥物。雖然Fedratinib在少數(shù)病人產(chǎn)生中樞毒性，但沒(méi)有血小板下降副作用。JAK2是免疫疾病重要靶點(diǎn)JAK家族的一員，JAK2抑制劑通過(guò)抑制細(xì)胞因子水平本身可能對(duì)緩解骨髓纖維化。很多骨髓纖維化病人還攜帶一種V617F變異JAK2，這個(gè)變異蛋白會(huì)催化細(xì)胞分化。Fedratinib除了抑制野生JAK2似乎更主要通過(guò)抑制這個(gè)變異JAK2、進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增生而起作用。

AXON的故事我們講過(guò)多次。這個(gè)公司2015以創(chuàng)紀(jì)錄的3.15億美元IPO，市值一度達(dá)到32億。去年母公司Roivant Sciences獲得包括軟銀、Dexel Pharma在內(nèi)等著名投資者的11億美元投資，并招募了生物制藥的多個(gè)大佬加盟，大有清理制藥江湖的氣勢(shì)。Intepirdine在葛蘭素手上失敗過(guò)四個(gè)二期臨床，僅在其中一個(gè)與多奈哌齊聯(lián)用達(dá)到二級(jí)終點(diǎn)。去年在一個(gè)叫做MINDSET的AD三期臨床試驗(yàn)失敗，AXON當(dāng)天股票暴跌73%。今天AXON再度暴跌，市值基本是現(xiàn)金儲(chǔ)備。

同是從大藥廠廉價(jià)收購(gòu)的棄將差距咋這么大呢？一個(gè)最主要的因素是疾病難度和機(jī)理確證程度。AD是新藥開(kāi)發(fā)的重災(zāi)區(qū)，失敗率高達(dá)99%。5HT6是個(gè)非確證靶點(diǎn)，其它幾家的5HT6拮抗劑也都在AD失敗。AXON認(rèn)為Intepirdine有5HT2A受體活性，但這是個(gè)無(wú)中生有的性質(zhì)，與AD相關(guān)性未知。骨髓纖維化則是相對(duì)容易控制的血液腫瘤，JAK2已有Jafaki上市所以是個(gè)確證靶點(diǎn)。事實(shí)上Fedratinib三期臨床被叫停后很多病人復(fù)發(fā)，紛紛要求廠家從人道角度提供該產(chǎn)品是John Hood重新開(kāi)發(fā)這個(gè)藥物的主要?jiǎng)恿ΑＡ硗釼ivek雖然可能聰明絕頂，但對(duì)新藥、尤其是AD新藥的江湖并不了解。而Hood是Fedratinib的發(fā)明人之一，所以這個(gè)產(chǎn)品、這個(gè)市場(chǎng)扒了皮他還認(rèn)識(shí)骨頭，優(yōu)缺點(diǎn)一清二楚。另外現(xiàn)在FDA的寬容態(tài)度可能也令三期臨床重啟容易了一點(diǎn)。大藥廠放棄的項(xiàng)目中確實(shí)有優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，但你要有比大藥廠更老道的眼光才能從大量石頭中找到個(gè)別鉆石。