小分子鐮刀細(xì)胞疾病藥物獲FDA突破性藥物地位

2018年1月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天生物技術(shù)公司Global Blood Therapeutics, Inc. (GBT)宣布其小分子鐮刀細(xì)胞疾病（SCD）藥物voxelotor (曾用名GBT440)獲得FDA突破性藥物地位，這個(gè)決定是根據(jù)voxelotor的兩個(gè)二期臨床和一個(gè)三期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。據(jù)稱這是SCD藥物首次獲得FDA突破性藥物地位，GBT今天股票因此上揚(yáng)20%。Voxelotor此前獲得FDA優(yōu)先審批、孤兒藥、兒童孤兒藥資格，也獲得EMA的優(yōu)先藥物資格。

【藥源解析】：鐮刀狀細(xì)胞疾病是一個(gè)血紅蛋白變異導(dǎo)致的血液疾病，美國歐洲分別有10萬、6萬病人，全球每年有30萬嬰兒患有這個(gè)病。發(fā)達(dá)國家的病人可以通過輸血和完善的醫(yī)療保健活到50-60歲，而發(fā)病率較高的非洲病人多在5歲前病逝。變異血紅蛋白與氧分子解離后容易聚合，導(dǎo)致紅細(xì)胞呈鐮刀狀并死亡更快。這些紅細(xì)胞壽命為16-21天，遠(yuǎn)低于正常紅細(xì)胞的120天，造成貧血。這些死亡鐮刀紅細(xì)胞也堵塞毛細(xì)血管，引起疼痛和器官衰竭。

因?yàn)镾CD是由變異基因?qū)е滤赃m合基因療法，Bluebird Bio的LengiGlobin最為有名。這個(gè)藥物的一個(gè)患者幾乎被治愈，令業(yè)界對這個(gè)產(chǎn)品一度抱有極大希望。但后面幾個(gè)患者療效不如第一個(gè)，前年ASH年會(huì)公布這個(gè)結(jié)果時(shí)股票下滑11%。去年Emmaus Life Sciences的抗氧化劑L-谷氨酰胺粉劑（商品名Endari）被批準(zhǔn)用于控制5歲以上鐮刀細(xì)胞疾病（SCD）患者癥狀，成為羥基脲之后又一個(gè)緩解SCD癥狀的小分子藥物。

Voxelotor是一個(gè)含有醛基的小分子藥物，能夠可逆與血紅蛋白形成共價(jià)鍵，從而改變蛋白構(gòu)象、降低其聚合速度。所以voxelotor是改變疾病進(jìn)程的藥物，而不僅僅是緩解癥狀。含有醛基的藥物十分罕見，除了幾個(gè)大環(huán)內(nèi)酯抗生素外只有一個(gè)外用眼科藥物alcaftadine上市。一般藥物化學(xué)優(yōu)化中要盡量把醛基用其它基團(tuán)代替，因?yàn)槿┗浅；顫姟⒁谎圆缓暇蜁?huì)產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。甲醛是大家熟知的毒性物質(zhì)，而上周一篇自然雜志發(fā)表的文章宣稱酒精的代謝產(chǎn)物乙醛可以造成干細(xì)胞變異而致癌。Voxelotor已有數(shù)據(jù)顯示耐受較好，有兩位同情使用voxelotor的患者死亡、但據(jù)稱與Voxelotor無關(guān)。

GBT今天只是獲得一個(gè)BTD就上揚(yáng)20%，投資者似乎有點(diǎn)激動(dòng)過度，畢竟這不是批準(zhǔn)上市。很多BTD藥物無法上市、也有被撤銷BTD資格的例子。股市反應(yīng)熱烈可能與對小分子SCD藥物期待有關(guān)。雖然基因療法準(zhǔn)確度更高，但價(jià)格也非常昂貴、出現(xiàn)副作用難以逆轉(zhuǎn)。小分子藥物使用方便，價(jià)格相對便宜、尤其是專利過期后基本免費(fèi)，所以無論對病人還是支付系統(tǒng)都是一件好事。如果Voxelotor上市將成為第一個(gè)含有醛基的口服小分子藥物，算是藥物化學(xué)史上一個(gè)不大不小的突破。

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