KN189達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，誰在歡喜誰在愁

2018年1月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

?【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個(gè)叫做Keynote189的關(guān)鍵晚期非小細(xì)胞肺癌三期臨床試驗(yàn)比化療延長總生存期和無惡化生存期。這個(gè)試驗(yàn)比較在培美曲塞/卡鉑或順鉑加入Keytruda對(duì)未經(jīng)治療、無ALK/EGFR變異晚期非鱗狀NSCLC患者OS、PFS的影響。今天公布的是中期分析，整個(gè)試驗(yàn)要明年才能結(jié)束，詳細(xì)數(shù)據(jù)要等在以后的學(xué)術(shù)會(huì)議公布。去年5月Keytruda/培美曲塞組合已經(jīng)根據(jù)KN021的應(yīng)答率被加速批準(zhǔn)用于這個(gè)人群，Keytruda自己也被批準(zhǔn)用于治療PD-L1高表達(dá)一線肺癌。

【藥源解析】：現(xiàn)在有上百個(gè)PD-1產(chǎn)品在開發(fā)中，包括組合療法有上千臨床試驗(yàn)。如果把這些試驗(yàn)比作奧運(yùn)會(huì)的大小項(xiàng)目，晚期肺癌一線可以算作是百米決賽，是PD-1競(jìng)爭(zhēng)的重中之重。默沙東首先在PD-L1高表達(dá)人群獲得標(biāo)簽，施貴寶的CM026則意外慘敗。為在一線肺癌擺脫P(yáng)D-L1限制主要參與者都選擇組合療法，但組合對(duì)象各有不同。除了默沙東的Keytruda/培美曲塞組合，羅氏的三藥組合試驗(yàn)Impower150也在中期分析顯示改善PFS，施貴寶兩千多人的化療組合試驗(yàn)CM227明年也會(huì)揭曉。PD-1/CTLA4組合目前情況不妙。阿斯列康的Mystic在中期分析錯(cuò)過PFS終點(diǎn)，施貴寶去年也放棄了O/Y組合的加速審批。還有一些更早期的組合雖然顯示一些應(yīng)答信號(hào)，但現(xiàn)在結(jié)果還很難判斷。尤其是PD-1/化療組合正式上市后，標(biāo)準(zhǔn)療法將更難擊敗。

這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果意義非常重大，尤其是在PD-1抗體這個(gè)高速變化競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域的現(xiàn)在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。一個(gè)是去年P(guān)D-1藥物在多個(gè)三期臨床被標(biāo)準(zhǔn)療法甚至安慰劑逼平，令很多人懷疑這個(gè)技術(shù)平臺(tái)是否有點(diǎn)虎頭蛇尾。二是多數(shù)PD-1標(biāo)簽是通過加速審批獲得，如果總在三期不能顯示生存優(yōu)勢(shì)則令這個(gè)審批政策受到質(zhì)疑。當(dāng)然更重要的是患者，如果這些藥物只是暫時(shí)令腫瘤縮小而不能改善生存對(duì)患者的意義要小得多。另外很多人質(zhì)疑組合療法價(jià)值，去年哈佛大學(xué)的科學(xué)家（here）統(tǒng)計(jì)多數(shù)組合療法沒有疊加或協(xié)同作用，只是每個(gè)組分治療對(duì)這個(gè)組分敏感的人群。KN189允許惡化后交叉用藥，所以證明第一時(shí)間使用PD-1藥物比次序用藥能延長OS。這對(duì)目前大量的組合療法是個(gè)精神支持。

今天這個(gè)試驗(yàn)雖然只是諸多三期臨床的一個(gè)，但是非常關(guān)鍵的一個(gè)。這個(gè)陽性結(jié)果令很多人吃了一粒定心丸，從藥監(jiān)政策、到研發(fā)策略、到急切等待新療法的患者。當(dāng)然這個(gè)結(jié)果也令暫時(shí)落后的競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)受到一定打擊。今天默沙東股票上揚(yáng)6%，主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手施貴寶、羅氏、阿斯列康分別下滑2-5%，百億美元換手。但這個(gè)領(lǐng)域的爭(zhēng)奪還沒結(jié)束，因?yàn)闆]有具體數(shù)據(jù)，不同組合的療效安全性現(xiàn)在還不能比較。另外雖然沒有PD-L1限制，但只有20%左右患者使用培美曲塞，所以還有很多一線患者不能從這個(gè)組合受益。今天股票沒有受到嚴(yán)重影響的PD-1廠家在慶幸未被割肉的同時(shí)也要反思股市這到底是什么意思，或許你的產(chǎn)品已經(jīng)失去了遭受打擊的資格。

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