5R1C，武林秘籍？

2018年1月20日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康的科學(xué)家在《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇文章，比較他們2011年提出五正確規(guī)則（5Rs，正確靶點(diǎn)、組織、安全性、人群、商業(yè)潛力）后研發(fā)項(xiàng)目組成和成功率的變化。除了這5R，他們又加入了1C、即culture（企業(yè)文化），以追求事實(shí)代替追求進(jìn)展。在5R1C光輝思想指引下，AZN臨床研發(fā)成功率從4%上升到19%，發(fā)表的論文數(shù)量也大幅提高。2016年股票比2012年漲了85%還有62%分析師推薦購(gòu)買，而2012年只有18%推薦購(gòu)買。

【藥源解析】：這篇文章公布很多第一手?jǐn)?shù)據(jù)，對(duì)外界了解大藥廠研發(fā)有一定意義。尤其是不太光彩的信息如AZD9773（TNF）、AZD8931（EGFR）、TC-5214沒(méi)有靶點(diǎn)占有數(shù)據(jù)就進(jìn)入三期，結(jié)果失敗了也不知是劑量不夠還是治療假說(shuō)有問(wèn)題。但是把5R1C描繪成武林秘籍有點(diǎn)過(guò)分了，和輝瑞RO5、三支柱一樣它既不是只有AZN才知道的秘密，也沒(méi)有扶大廈之將傾的威力。其它公司、包括沒(méi)有明確提出5R之前的AZN也在不同程度這樣做，發(fā)表文章和公司規(guī)定有關(guān)。我記得當(dāng)年他們易瑞沙的發(fā)現(xiàn)只發(fā)表在BMCL上，顯然和其重要性不匹配。AZN股票上揚(yáng)也有多種因素，特朗普還說(shuō)是他減稅減的呢。這段時(shí)間股票比AZN漲的多的藥廠多得是。另外今天我才知道AZN在倫敦和紐約股市都交易，而其股票在NYSE的漲幅低于LSE。

5R1C后AZN臨床成功率從4%上升到19%是個(gè)巨大飛躍。一個(gè)原因是他們大大縮小了主攻范圍，臨床前小分子項(xiàng)目從287個(gè)減少到76個(gè)。而且項(xiàng)目更集中在生物基礎(chǔ)比較可靠的領(lǐng)域如激酶從21%升到36%。這一是減少了因找不到先導(dǎo)物而終止的項(xiàng)目（從32%降到14%），也因?yàn)榧膊☆I(lǐng)域更集中減少了因商業(yè)策略改變而損失的項(xiàng)目（<5%）。更集中的研發(fā)領(lǐng)域可以做得更深，篩選更復(fù)雜、先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)支持更雄厚如DEL、FBDD、SBDD等。新技術(shù)如CRSPR、iPSCs可以覆蓋更多項(xiàng)目靶點(diǎn)確證。有生物標(biāo)記預(yù)測(cè)應(yīng)答人群的項(xiàng)目從50%升到80%，人體PK準(zhǔn)確到2倍以內(nèi)的預(yù)測(cè)也從58%升到76%。這些因素都對(duì)提高成功率有益。

以放棄多數(shù)項(xiàng)目為代價(jià)提高成功率是個(gè)危險(xiǎn)游戲。前一陣有人回顧Keytruda的開(kāi)發(fā)歷程，在嚴(yán)格的5R1C環(huán)境下這個(gè)藥十有八九會(huì)犧牲了。造就了AZN的奧美拉唑也絕對(duì)違反5R規(guī)則。成功率和成功是兩回事，大藥廠的銷售主要靠象keytruda、奧美拉唑這樣罕見(jiàn)的超級(jí)重磅藥物。如同國(guó)足的比賽勝率，那些友誼賽、熱身賽勝多勝少無(wú)關(guān)緊要，關(guān)鍵是世界杯預(yù)選賽打的怎么樣。AZN雖然在T790m、PARP戰(zhàn)績(jī)不錯(cuò)，但在關(guān)鍵的免疫療法領(lǐng)域落后較多。另外雖然達(dá)到LO階段成功率從23%升到48%，但項(xiàng)目總數(shù)從199降到42，掐指一算成功進(jìn)入LO項(xiàng)目絕對(duì)數(shù)目似乎有所下降。

文化上以追求事實(shí)取代追求進(jìn)展也是最近很多藥廠提倡的做法，這個(gè)說(shuō)法也是理論上十分正確、操作十分微妙。投資者對(duì)你發(fā)現(xiàn)哪些項(xiàng)目不可行并無(wú)興趣，而只關(guān)心你是否能第一個(gè)找到下一個(gè)PD-1。如同催婚父母只關(guān)心你啥時(shí)候成家，對(duì)你發(fā)現(xiàn)多少人不適合毫無(wú)興趣，在此重壓之下想忠孝雙全絕非易事。據(jù)我所知禮來(lái)是第一個(gè)公開(kāi)提出這個(gè)說(shuō)法的公司，但Exp3幾乎是180度背道而馳。新藥最大的R可能是randomness，這絕對(duì)是一個(gè)你所有事都按教科書做還會(huì)破產(chǎn)的行業(yè)。當(dāng)然盡管新藥研發(fā)偶然性很大，但是基本功還是非常重要，不能把運(yùn)氣作為核心競(jìng)爭(zhēng)力。這些規(guī)則的難點(diǎn)不在規(guī)則本身，而是如何執(zhí)行。水至清則無(wú)魚，但garbage in 也只能得到garbage out。如同足球的全攻全守、圍棋的宇宙流，度的掌握和功力比這些戰(zhàn)術(shù)本身更重要。

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