春風(fēng)才到玉門關(guān)：SGEN六億收購(gòu)CASC

2018年2月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

imagesRQK4ML1N

【新聞事件】：今天Seattle Genetics宣布將以6.14億美元收購(gòu)鄰居Cascadian Therapeutics。CASC原名Oncothyreon，腫瘤疫苗Stimuvax失敗后更名，現(xiàn)在的核心資產(chǎn)是HER2抑制劑tucatinib。這個(gè)產(chǎn)品正在乳腺癌二期臨床試驗(yàn)中，并獲得FDA同意繼續(xù)擴(kuò)招病人可成為注冊(cè)試驗(yàn)。

【藥源解析】：CASC在被收購(gòu)前市值不足3億美元，如果tucatinib成功上市本可令CASC成為第一個(gè)打破Feuerstein-Ratain規(guī)則的企業(yè)，今天被收購(gòu)說(shuō)明這個(gè)規(guī)則確實(shí)有一定道理。Tucatinib是選擇性HER2抑制劑，抑制HER2的激酶部分，理論上和HER2胞外抗體藥物赫賽汀及其ADC衍生物Kadcyla的生物功能非常接近。但是tucatinib是小分子藥物，可以口服。另外對(duì)于經(jīng)常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌來(lái)說(shuō)小分子藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效可能更好。

末線腦轉(zhuǎn)移是個(gè)很小的市場(chǎng)，所以tucatinib肯定也會(huì)向維持療法擴(kuò)展，當(dāng)然維持療法的中樞活性就沒晚期腫瘤那么重要了。HER2陽(yáng)性雖然占乳腺癌20-25%，但小分子藥物一直表現(xiàn)不佳。最早上市的是EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb，雖然批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌，但銷售一直不好。為了進(jìn)入維持療法葛蘭素做了當(dāng)時(shí)最大的乳腺癌臨床試驗(yàn)ALLTO，結(jié)果三個(gè)用藥組都未能擊敗對(duì)照組。去年P(guān)uma的不可逆EGFR/HER2雙抑制劑Nerlynx作為維持療法在美國(guó)上市，但其嚴(yán)重的腹瀉副作用可能暫時(shí)無(wú)法在歐洲上市。

Tykerb和Nerlynx的設(shè)計(jì)思路是利用兩個(gè)當(dāng)時(shí)已經(jīng)確證靶點(diǎn)的相似性，所以可以用較小分子同時(shí)抑制這兩個(gè)有效靶點(diǎn)，一石二鳥增加療效。但現(xiàn)在看來(lái)EGFR活性并未增加療效，反而增加了腹瀉和皮膚副作用。Tucatinib的EGFR活性很弱，早期臨床的腹瀉副作用確實(shí)低很多。另外Tykerb作為可逆抑制劑為了同時(shí)抑制EGFR/HER2而不抑制其它激酶（Tykerb是選擇性最好的激酶抑制劑之一）也被迫增加一些分子量，結(jié)果影響CNS應(yīng)答、給了Tucatinib一個(gè)區(qū)分機(jī)會(huì)。但是Tykerb和Nerlynx的HER2活性可是非常不錯(cuò)，除非Tucatinib可以在高劑量下耐受，要想擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法絕非易事。尤其是HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta加盟后在轉(zhuǎn)移人群創(chuàng)生存期延長(zhǎng)記錄，作為維持療法雖然僅降低18%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)但耐受性很好。

當(dāng)然SGEN希望這個(gè)產(chǎn)品也能在其它HER2陽(yáng)性腫瘤有一定療效、尤其是與SGEN實(shí)體瘤ADC產(chǎn)品線的組合療法。另外這個(gè)收購(gòu)相對(duì)來(lái)說(shuō)還是很便宜，尤其是和熱門資產(chǎn)如免疫療法比。最近生物技術(shù)收購(gòu)在幾個(gè)大財(cái)主的參與下有點(diǎn)過(guò)熱，Tucatinib作為一個(gè)成熟靶點(diǎn)的老化合物仍被收購(gòu)一方面是因?yàn)闊衢T產(chǎn)品價(jià)格太高，另一方面也反映現(xiàn)在優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)還是相對(duì)短缺。這兩個(gè)因素（或者說(shuō)是一個(gè)硬幣的兩面）令去年激酶抑制劑收購(gòu)超過(guò)免疫療法（除了Kite的CAR-T）。對(duì)于CASC的股東來(lái)說(shuō)春風(fēng)終于來(lái)到玉門關(guān)。