施貴寶IO組合一線肺癌達到修改后一級終點

2018年2月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布其Opdivo/Yervoy組合在一個叫做Checkmate-227的三期臨床達到其中一個一級終點。這個試驗比較Opdivo/Yervoy與標(biāo)準(zhǔn)化療在一線肺癌的PFS和OS區(qū)別，今天公布的中期分析顯示O/Y組合在高變異負擔(dān)（TMB）患者、無論PD-L1水平高低都比標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長PFS。施貴寶說區(qū)別高度顯著，但具體數(shù)據(jù)要到以后的學(xué)術(shù)會議公布。消息剛公布后BMY股票上揚3%，而主要競爭對手默沙東下滑1.5%。但隨著專家質(zhì)疑這個結(jié)果的實際意義，兩家公司都隨大盤下滑3%左右。

【藥源解析】：CM2277是一個復(fù)雜的臨床試驗，最早設(shè)計是比較O/Y組合在PD-L1高表達和低表達兩個人群與化療比較的PSF和OS。但施貴寶中途改變了試驗設(shè)計，一是把整個人群重新按TMB劃分成高低兩組，另外加了Opdivo與化療組合與化療對比的第三組。試驗一級終點則改成O/Y與化療在高TMB組的PFS差異和PD-L1高表達人群的OS差異。這些改動雖然得到FDA許可，但仍然令很多專家質(zhì)疑其合理性。

施貴寶沒有公開什么時候改變了試驗設(shè)計，但說是根據(jù)CM026和CM568的經(jīng)驗做的調(diào)整，所以估計是16年底、17年初。而CM227從2015年就開始招募病人，在已經(jīng)有很多患者入組后再改變試驗設(shè)計令有人質(zhì)疑分組均勻性是否還能得到保證。這雖然不是試驗做完的亞組分析、但也不是試驗開始時就設(shè)計好的分組辦法。另外高TMB組的PSF區(qū)別雖然被加入作為一級終點，但這個組的OS區(qū)別卻沒有同時列為一級終點。雖然可能這個區(qū)分需要更大試驗才能看到，但也有人質(zhì)疑既然TMB如此重要為何OS區(qū)分不列為一級終點？

事實上在16年失敗的CM026亞組分析顯示使用Opdivo高TMB比低TMB患者應(yīng)答更好、而使用化療則相反，但在高TMB人群Opdivo并未比化療顯著延長OS。去年施貴寶放棄O/Y組合在一線肺癌的加速審批申請、阿斯列康的類似組合錯過PFS終點也令人對今天的結(jié)果格外小心。今天施貴寶沒有提第三組Opdivo與化療組合的任何信息也令某些投資者不爽。另外TMB不像PD-L1、并非特異性標(biāo)記，而施貴寶選擇的每MB超過10種變異作為標(biāo)準(zhǔn)也和常用的20種變異不一致。超過10種變異人群約占45%，而20種以上變異只占13%，市場規(guī)模差很多。如果因為分組不均帶來表面療效、而獲益人群又人為夸大，那么這個結(jié)果確實需要謹慎對待。

Keytrdua單方已經(jīng)批準(zhǔn)用于PD-L1高表達一線肺癌，而與化療組合也加速批準(zhǔn)上市用于所有PD-L1水平患者。KN189中期分析同時改善PFS和OS, 一線肺癌這個最大市場現(xiàn)在還是Keytruda的天下。羅氏的Tecentriq/貝伐單抗/化療三藥組合改善PFS，是個有力的挑戰(zhàn)者。阿斯列康和施貴寶都選擇了CTLA4抗體作為主要幫手，但目前看還難以挑戰(zhàn)兩個領(lǐng)頭羊。多數(shù)專家認為PD-1藥物基本無差別，造成現(xiàn)在的競爭局面運氣和直覺可能是最主要原因，非5R1C可以解釋和解決。當(dāng)然現(xiàn)在這些試驗的詳細數(shù)據(jù)都還沒公布，毒性、耐受性、價格也會影響醫(yī)生對這些藥物的使用。去年第四季度Keytruda基本追平了Opdivo，施貴寶在一線肺癌沒有出錯空間。