禮來、百建公布阿爾茨海默藥物新數(shù)據(jù)：驗證粉狀蛋白假說還是吸引投資者目光？

2015年7月23日 | Filed under: 要聞點評,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天禮來和百健分別公布了他們阿爾茨海默（AD）藥物、粉狀蛋白抗體solanezumab和aducanumab的新數(shù)據(jù)。雖然三期臨床實驗EXPEDITION （EXP） and EXPEDITION2 （EXP2）沒有達到一級終點，但回顧分析顯示這兩個實驗中的輕度患者有一定應(yīng)答。今天公布的實驗結(jié)果是上兩個實驗中輕度患者的后續(xù)實驗，用藥組和對照組都使用了28周的400毫克solanezumab，結(jié)果兩組差別沒有縮小。實驗說明如果這個療效確實是solanezumab引起，其機理不僅是改善癥狀，而可能是改變疾病本身。百健的aducanumab則較為糾結(jié)。這是三月公布的那個一期臨床的中間劑量（6毫克），結(jié)果腦腫脹副作用如預(yù)期介于3毫克和10毫克，但療效指標(biāo)MMSE差于3毫克組，而CDR-SB則接近10毫克組。由于二者都沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著所以都可能是噪音。百建股票下滑4.3%，禮來上揚1%。美中藥源

【藥源解析】:一般來說投資者對一期臨床一個30人的劑量組不大會有太太興趣，同樣也不大會對亞組的延伸實驗結(jié)果太感冒，但阿爾茨海默是最大的潛在市場之一。僅美國一個市場到2050年就可能達到5000-10000億美元，和現(xiàn)在整個藥物市場差不多大。現(xiàn)在的阿爾茨海默藥物只能緩解癥狀，但無法減慢疾病惡化速度。粉狀蛋白蓄積可能是這個疾病的病因，所以這些抗體有可能減緩疾病進展甚至可以逆轉(zhuǎn)，所以潛在威力十分巨大。美中藥源

粉狀蛋白理論開始于80年代，不僅AD病人腦內(nèi)都有粉狀蛋白蓄積，而其蓄積程度和疾病嚴(yán)重程度平行。唐氏綜合癥患者由于有一個多余拷貝的21號染色體（粉狀蛋白前體蛋白基因在這個染色體上）而提前出現(xiàn)AD癥狀。更有大量動物實驗證據(jù)顯示粉狀蛋白的各種組分可能是致病原因。所以針對粉狀蛋白合成和清除的藥物大量進入臨床，其中包括象今天報道的清除抗體和secretase抑制劑如BACE抑制劑MK8931。但到目前為止這100多個化合物尚未有可靠的陽性臨床結(jié)果，據(jù)統(tǒng)計AD藥物開發(fā)失敗率高達99%。美中藥源

兩三年前投資者對粉狀蛋白藥物的熱情和現(xiàn)在的免疫療法有一比，但隨著bapineuzumab、solanezumab、semagacestat的高調(diào)失敗，投資者似乎認(rèn)識到這個市場雖然大但現(xiàn)在可能還不到掙這個錢的時候。今年三月aducanumab的那個一期臨床給這個領(lǐng)域打了一針雞血，不僅aducanumab已經(jīng)開始招募三期臨床病人，羅氏也重新啟動了已經(jīng)失敗的ganetenerumab。現(xiàn)在的看法是如果治療較早并能準(zhǔn)確診斷AD（雖然AD是主要的認(rèn)知功能障礙疾病，但在早期認(rèn)知障礙患者中只占50%左右），清除粉狀蛋白有較大可能減緩AD惡化速度。投資者估計aducanumab有25-50%可能成功，這遠遠高于過去10年1%的成功率。美中藥源

今天的實驗結(jié)果幾乎無法改動粉狀蛋白假說的可靠程度。過去十幾年通過嚴(yán)格臨床實驗積累的大量證據(jù)顯示粉狀蛋白可能并非是致病原因，尤其在非家族性AD患者。Aducanumab的結(jié)果只是一個一期臨床的一個劑量組，而且這個實驗據(jù)說安慰劑組表現(xiàn)有點異常。沒有療效的量效關(guān)系令人懷疑高劑量的療效是否是噪音。即使10毫克組最后在三期臨床重復(fù)，治療窗口是否足夠大也不好說。Solanezumab的結(jié)果只是兩個失敗實驗的亞組延續(xù)，如果認(rèn)為今天的療效可靠等于承認(rèn)兩年前的那個亞組分析也可靠，這個有悖常規(guī)。正在進行的EXPEDITION3會給出準(zhǔn)確答案，但這個數(shù)據(jù)還得1-1.5年才會公布。今天的這兩個實驗結(jié)果對粉狀蛋白假說沒有實質(zhì)性貢獻，但的確把投資者的目光再度吸引到AD這個潛力巨大的市場上來。美中藥源