Eravacycline失敗第二個(gè)尿路感染三期

2018年2月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Tetraphase宣布其核心資產(chǎn)、四環(huán)素類抗生素Eravacycline在一個(gè)復(fù)雜尿路感染三期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到一級終點(diǎn)。這個(gè)叫做IGNITE3的臨床試驗(yàn)比較Eravacycline與碳青霉烯類藥物厄他培南在滴注結(jié)束、治愈測試兩個(gè)不同治療階段的應(yīng)答率。結(jié)果兩組病人在兩個(gè)階段的應(yīng)答率分別為84.8%對94.8%和68.5%對74.9%，未能達(dá)到非劣效這個(gè)一級終點(diǎn)。受此消息影響TTPH收盤后暴跌60%，市值和顛峰時(shí)比已蒸發(fā)95%。

【藥源解析】：TTPH是以哈佛合成大佬Andrew Myers的全合成四環(huán)素技術(shù)為基礎(chǔ)成立的，Myers后來又成立了一個(gè)全合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素公司。Eravacycline是第一個(gè)進(jìn)入三期臨床的全合成四環(huán)素，但2015年在一個(gè)叫做IGNITE2的cUTI感染三期臨床未能顯示與左氧氟沙星比較的非劣效性，當(dāng)天股票狂跌80%。但是Eravacycline在兩個(gè)腹內(nèi)感染臨床試驗(yàn)達(dá)到終點(diǎn)，所以仍然可能上市。另一個(gè)開發(fā)四環(huán)素抗生素的主要公司是Paratek，上一個(gè)上市的四環(huán)素是惠氏（現(xiàn)輝瑞）的Tigecycline。

盡管已有多類抗生素上市，但全球每年因?yàn)榧?xì)菌感染死亡人數(shù)仍然不少。而MRSA作為一個(gè)社會(huì)問題已經(jīng)存在一段時(shí)間，一段時(shí)間即使在醫(yī)療條件很好的美國死于MRSA人數(shù)也超過艾滋病，但近幾年呈下降趨勢。最近一類引人注目的細(xì)菌感染是艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI），增長較為迅速而死亡率徘徊在6-7%。復(fù)雜尿路感染也是比較難治的感染，尤其是革蘭陰性菌感染。比較而言上呼吸道感染相對容易，最近Paratek的四環(huán)素藥物omadacycline、Nabriva的pleuromutilins類抗生素lefamulin、Cempra的大環(huán)內(nèi)酯抗生素solithromycin分別在三期臨床試驗(yàn)逼平標(biāo)準(zhǔn)療法莫西沙星。

多數(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域先驅(qū)與先烈、cutting edge與bleeding edge之間只有一線之差，但抗生素研發(fā)卻更特殊。在合成、篩選技術(shù)落后的50、60年代制藥界都能找到多種抗生素，現(xiàn)在新藥面對細(xì)菌青年隊(duì)還經(jīng)常在與老抗生素比較的非劣效試驗(yàn)中失敗實(shí)在說不過去。雖然大規(guī)模抗生素耐藥不可避免，但泛耐藥菌大規(guī)模出現(xiàn)之前患者和支付部門對抗生素藥價(jià)的容忍遠(yuǎn)低于其它致命疾病，盡管細(xì)菌感染和腫瘤的刀法不相上下。這令抗生素的開發(fā)受到主流藥廠的冷落，很多高新技術(shù)未能有效進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。現(xiàn)在的所謂新型抗生素多是對已有藥物的微小結(jié)構(gòu)改造，如果出現(xiàn)大規(guī)模耐藥這些穿馬甲的新藥將不堪一擊。

而一旦超級耐藥菌控制失控，抗生素可能成為非常贏利的行業(yè)。雖然這個(gè)時(shí)間表很難預(yù)測，但2016年美國已經(jīng)出現(xiàn)首例mcr-1多粘菌素耐藥感染、也發(fā)生過病人對所有抗生素都耐藥死亡案例，所以現(xiàn)在已有些藥廠和科學(xué)家開始未雨綢繆。如去年羅氏與Warp Drive Bio合作、利用其基因組挖掘技術(shù)平臺(tái)開發(fā)新型抗生素。化學(xué)家Martin Burke則提議一個(gè)化學(xué)登月計(jì)劃，準(zhǔn)備用20年時(shí)間、花10億美元合成1400個(gè)特殊中間體，然后用自動(dòng)合成儀合成75%的所有天然產(chǎn)物，而抗生素多為復(fù)雜天然產(chǎn)物。有識(shí)之士也紛紛提出激勵(lì)新型抗生素研發(fā)的鼓勵(lì)政策，如前幾年賓州大學(xué)教授Ezekiel Emanuel提議政府出資20億美元獎(jiǎng)勵(lì)新型抗生素上市，以補(bǔ)償市場不成熟的損失。無論通過何種機(jī)制，開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型抗生素宜早不宜遲。

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