施貴寶掀起細(xì)胞因子風(fēng)暴，豪賭NKTR214

2018年2月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天施貴寶宣布將以10億首付、8.5億股權(quán)、總值36.3億美元天價獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權(quán)益，并準(zhǔn)備開始與自己PD-1藥物Opdivo、CTLA4藥物Yervoy組合的9種癌癥、20個適應(yīng)癥臨床開發(fā)，臨床試驗總?cè)藬?shù)可達(dá)15000人。除了上面提到的支出施貴寶還將承擔(dān)這些組合70-80%的臨床開發(fā)費用，而獲得的35%權(quán)益也有一定時間限制。Nektar今年的情人節(jié)禮物算是創(chuàng)造了一個歷史記錄。

【藥源解析】：Nektar的核心技術(shù)是把生物大分子藥物peg化，已經(jīng)成立20多年，但從去年開始時來運轉(zhuǎn)。自公布NKTR214與Opdivo組合的一期臨床以來，短短幾個月股票已經(jīng)翻了幾番增值80億美元，成為少數(shù)沒有上市藥物市值超過100億美元的生物技術(shù)公司。施貴寶則在IO領(lǐng)域逐漸被默沙東趕超，雖然2015年高價買了Flexus但在現(xiàn)在最關(guān)鍵的PD-1/IDO組合落后于默沙東。今天參股NKTR214不像是對沖IDO組合可能的失敗風(fēng)險，而更像是孤注一擲要在IO組合重新領(lǐng)先。這個交易對于還在一期臨床的資產(chǎn)來說可能創(chuàng)了歷史記錄，準(zhǔn)備投入15000人臨床更是豪賭。

NKTR14是peg化的白介素-2（IL2）。IL2已經(jīng)在20多年前上市用于部分實體腫瘤，但這個藥物半衰期很短，只有幾分鐘。另外這個藥物的治療窗口很小，毒副作用很大。IL2被peg化后是個混合物，純化只上5-6個peg的組分在體內(nèi)會因代謝失去3-4個peg，而剩下這1-2個peg不僅半衰期提高到10個小時左右，更重要的是選擇性有所改善。雖然peg-IL2與IL2受體的alpha鏈（也叫CD25）和beta鏈（也叫CD122）結(jié)合能力都下降，但與CD25結(jié)合力下降更多，所以相對野生IL2來說peg-IL2能更選擇性激活CD122。抑制性Treg因為高表達(dá)CD25所以peg-IL2比野生型IL2對Treg的相對激活能力弱于殺傷性CD8細(xì)胞。這可以增加CD8/Treg比率，是免疫療法所需要的。去年Nektar把另一個對CD25結(jié)合更好的peg-IL2衍生物NKTR358以總額3.5億賣給禮來用于自身免疫疾病，吃了被告吃原告。組合化學(xué)要是都這么做早就成為主流了。

現(xiàn)在公布的NKTR214數(shù)據(jù)主要是去年那個30幾人的一期臨床，只有惡黑和RCC兩組超過10人。NKTR214/Opdivo組合在這兩個人群分別產(chǎn)生64%和46%應(yīng)答率，高于Opdivo單方的歷史數(shù)據(jù)。但是這是一個很小的試驗，而且IL2也應(yīng)該貢獻(xiàn)一定應(yīng)答率，所以現(xiàn)在還難以判斷這個組合的真正療效。據(jù)Nektar說今年ASCO時可能會累計150人左右的數(shù)據(jù)，施貴寶或許看到了外人還沒看到的數(shù)據(jù)才下次賭注。當(dāng)然也有人說這個交易比花200億買下NKTR風(fēng)險還要小一些。

細(xì)胞因子在免疫療法中的作用開始受到重視，除了IL2最近IL10、IL12也有一些積極早期臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)然現(xiàn)在最受關(guān)注的是IDOi對PD-1抗體療效的增敏能力，明天Incyte可能會透露一些ECHO301的信息。這個被稱作今年最大0、1事件的試驗結(jié)果對整個IO組合開發(fā)策略和信心將產(chǎn)生重要影響。施貴寶選擇今天公布這個消息可能是因為今天的日子（2.14）與NKTR214巧合，也可能是為了抵御ECHO301如果數(shù)據(jù)積極可能代來的地震。現(xiàn)在生物技術(shù)收購和早期投資力度在增加，今天這個交易不亞于一場細(xì)胞因子風(fēng)暴。

祝大家春節(jié)愉快、新的一年運氣超過NKTR!

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