口服索馬魯肽初露鋒芒：龐然大物也？

2018年2月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP激動劑索馬魯肽的口服版在一個三期臨床試驗中達(dá)到一級終點。這個叫做PIONEER1的三期臨床招募703名糖尿病患者，比較3毫克、7毫克、14毫克索馬魯肽SNAC制劑與安慰劑對HbA1c水平的影響。該試驗采用兩種統(tǒng)計分析方法，一種統(tǒng)計所有參與病人，另一種統(tǒng)計只遵守試驗規(guī)則、沒有使用其它藥物的人群。按第一種統(tǒng)計方法使用26周三個劑量的口服索馬魯肽分別比安慰劑多降低0.7%、1.2%、1.4%的A1C，達(dá)到一級終點。14毫克劑量組也顯著降低體重。更重要的是原來專家擔(dān)心的胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率只有5-16%（不同劑量組發(fā)生率不同，安慰劑組為6%）。諾和諾德準(zhǔn)備明年申請該產(chǎn)品上市，該藥有望2020年進(jìn)入市場、成為首個口服多肽藥物。

【藥源解析】：糖尿病是現(xiàn)在最大的常見病，但也是十分擁擠的市場，現(xiàn)在已有15類藥物在市場上，多數(shù)是便宜的仿制藥。新型糖尿病的開發(fā)風(fēng)險比表面看要高得多。一是糖尿病藥物的安全性要求很高，僅心血管安全性試驗就得上億美元。二是現(xiàn)在已有兩個機理的多個藥物顯示心血管收益，這可能會成為未來的標(biāo)桿。因為CV收益機理不清（GLP激動劑似乎和血管蓄積物穩(wěn)定性有關(guān)，而SGLT抑制劑最新的說法是與血容量有關(guān)），所以要在CV試驗中擊敗這兩類藥物難度極大，因為你不知怎么優(yōu)化。

雖然現(xiàn)在FDA尚沒有要求新型糖尿病的CV收益要優(yōu)于這兩類藥物，但要求CV安全試驗的對照組必須把A1c控制在8%以下。這個規(guī)定現(xiàn)在執(zhí)行并不嚴(yán)格，但有人質(zhì)疑如果安慰劑組病人長期（>1年）血糖失控有倫理問題，所以以后要求可能會提高。即使拋開這些潛在的開發(fā)障礙，現(xiàn)有的高標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)令很多小藥廠鞭長莫及。口服索馬魯肽今年將有10個三期臨床公布，包括與SGLTi和DPP4i頭對頭的比較。因為GLP是個非常成熟的機理，已有多個注射藥物上市，所以這些三期臨床成功機會較大。如果是全新機理還有個失敗率問題，10個三期臨床的投入乘上一個折損率沒有一定開發(fā)和資本實力確實難以參與。

GLP激動劑因為即可以降糖又可以減肥，所以市場爭奪十分激烈。一日一次的利拉魯肽曾是這個山頭的大王，但禮來一周一次的度拉魯肽（Trulicity）上市迅速蠶食了不少地盤，現(xiàn)在估計2022年銷售將超過40億。去年索馬魯肽在頭對頭SUSTAIN7試驗中擊敗度拉魯肽，并于去年年底上市用于糖尿病。去年索馬魯肽也開始了一個4500人的減肥三期臨床和一個一萬多人參與的CV臨床試驗，有望成為注射GLP市場的新頭領(lǐng)，現(xiàn)在估計2022年銷售為38億美元。

多肽藥物因為代謝穩(wěn)定性和吸收問題無法口服，當(dāng)然長期使用的多肽藥物也不多，所以市場需求也有限。最有名的是胰島素，口服胰島素的研發(fā)已經(jīng)有很長歷史。索馬魯肽使用一種叫做SNAC的輔料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估計在1-2%左右。生物利用度低一是會增加藥物成本。注射索馬魯肽每周的劑量是0.5和1毫克，而今天這個試驗的高劑量組是每天14毫克。但更重要的是生物利用度越低受其它因素影響越大，索馬魯肽需空腹6小時服用、用藥后還要空腹半小時。這是個不利因素，吸入式胰島素也因為使用障礙市場吸收十分緩慢。另外今天這個試驗患者是較輕微的新糖尿病患者，在更復(fù)雜的人群表現(xiàn)如何、尤其是和SGLT、DPP4抑制劑打擂臺效果如何變數(shù)很多。口服索馬魯肽會顛覆糖尿病治療還是會成為Afrezza一樣的黔之驢式藥物還難以判斷。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★