目標(biāo)靶點(diǎn)對(duì)小分子藥物分布的影響

2018年2月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》發(fā)表一篇羅氏科學(xué)家有關(guān)靶點(diǎn)蛋白對(duì)小分子藥物分布影響的文章。大分子藥物因?yàn)榛钚院芨咚杂绊懰幬锓植己艹Ｒ姡珜?duì)于小分子藥物通常認(rèn)為靶點(diǎn)蛋白濃度遠(yuǎn)低于藥物，所以對(duì)藥物的分布可以忽略不計(jì)。但這篇文章認(rèn)為靶點(diǎn)結(jié)合影響小分子藥物分布的情況比想象的要多，這個(gè)叫做target-mediated drug disposition（TMDD）的現(xiàn)象可能導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)、PK/PD關(guān)系復(fù)雜化等。

【藥源解析】：藥物在體內(nèi)、尤其是靶點(diǎn)組織的分布（PK）與藥物對(duì)靶標(biāo)蛋白的調(diào)控以及其生物學(xué)后果（PD）是藥物研究的重要部分。隨著理性藥物研究的深化，PK/PD關(guān)系已成為藥物開發(fā)的一個(gè)重要指標(biāo)。輝瑞和阿斯列康先后提出三支柱和5R，都對(duì)靶點(diǎn)組織游離藥物濃度是否能保證靶點(diǎn)被完全調(diào)控有明確要求。通常認(rèn)為靶點(diǎn)組織的最低游離藥物濃度要高于IC50、有時(shí)要高于IC90（根據(jù)靶點(diǎn)功能和內(nèi)源性配體濃度和結(jié)合力）。但是如果藥物和靶點(diǎn)結(jié)合能力非常強(qiáng)，極限情況所有的藥物分子都與靶點(diǎn)結(jié)合，理論上可能出現(xiàn)即使靶點(diǎn)100%被藥物結(jié)合但組織里沒有任何游離藥物的情況（所有藥物都與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合）。

當(dāng)然這種情況很少出現(xiàn)，但對(duì)線性PK卻是經(jīng)常出現(xiàn)，文中舉了幾個(gè)例子如ACE抑制劑、DPP4抑制劑等。通常影響藥物分布的是球蛋白和磷酸酯，這些非特異結(jié)合蛋白因?yàn)闈舛群芨摺⒌Y(jié)合力較弱所以不容易飽和。而靶點(diǎn)蛋白與藥物結(jié)合能力很強(qiáng)但濃度有限，所以容易飽和。如果靶點(diǎn)蛋白濃度遠(yuǎn)低于藥物濃度則不會(huì)影響藥物分布，如同北京早高峰的地鐵，裝滿一火車對(duì)車站里旅客濃度影響不大。但是如果藥物結(jié)合力很強(qiáng)、而靶點(diǎn)蛋白濃度也不很低則可能出現(xiàn)靶點(diǎn)影響藥物分布的情況。因?yàn)闉榱朔奖愣鄶?shù)PK都是血漿PK，所以如果靶點(diǎn)在血液里則會(huì)導(dǎo)致飽和后分布容積、消除率增加，血漿蛋白結(jié)合下降。如果靶點(diǎn)在外周組織，飽和后則分布容積下降，因?yàn)榉植既軇┡c半衰期成正比所以t/1/2會(huì)縮短。

TMDD對(duì)藥物開發(fā)的整個(gè)過程都有影響。體外實(shí)驗(yàn)因?yàn)樾枰吹阶銐蛐盘?hào)所以蛋白濃度要高于一定檢測(cè)值（通常是幾個(gè)nM），這決定了藥物結(jié)合力如果高于蛋白濃度則無法準(zhǔn)確測(cè)定，這是激酶抑制劑經(jīng)常出現(xiàn)的情況。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、尤其是毒性實(shí)驗(yàn)通常會(huì)使用較高劑量，但因?yàn)楦叩蛣┝康腜K不同所以令預(yù)測(cè)人體劑量更復(fù)雜。過去10年所謂的0期臨床開始流行，即只用微量藥物研究PK和生物標(biāo)記變化，如果PK非線性則令這種研究的價(jià)值大打折扣。作者提出多個(gè)實(shí)驗(yàn)如基因敲除、引入競(jìng)爭(zhēng)配體、組織/血漿藥物濃度比例等評(píng)價(jià)靶點(diǎn)蛋白對(duì)藥物分布的影響。這些實(shí)驗(yàn)雖然令信息更完整，但也增加了研發(fā)成本和決策復(fù)雜性。掩耳盜鈴雖然是個(gè)愚蠢策略，但是新藥開發(fā)在成本限制下戰(zhàn)術(shù)也必須保持一定的實(shí)用性。

早期的新藥開發(fā)如盲人騎瞎馬，很多指標(biāo)都是未知。如當(dāng)年轟動(dòng)一時(shí)的反應(yīng)停雖然臨床前做了毒性實(shí)驗(yàn)、并發(fā)現(xiàn)無急性毒性，但并未注意到反應(yīng)停溶解度極差，所以無論“安全”劑量多高、真正吸收到體內(nèi)的藥物非常有限。當(dāng)然最重要的失誤是這個(gè)為妊娠母親開發(fā)的藥物當(dāng)時(shí)沒有做致畸性實(shí)驗(yàn)。幾十年來新藥開發(fā)嚴(yán)謹(jǐn)了很多，對(duì)藥物PK/PD理解的不斷加深令制藥業(yè)有效發(fā)現(xiàn)隱藏更深的藥物、病人更大程度避免受到不必要傷害。知識(shí)的增長(zhǎng)也令決策更加復(fù)雜，因?yàn)槿绻O(shè)置足夠多門檻沒有任何一個(gè)藥物能夠通過所有考試，如果每個(gè)細(xì)節(jié)都完全了解成本或許會(huì)高出社會(huì)的承受能力。現(xiàn)在的藥物優(yōu)化系統(tǒng)的確需要改善，但平衡實(shí)用性和科學(xué)性也是一門藝術(shù)。

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