更頑強的T細胞，正交IL-2/CD122體系

2018年3月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【藥源解析】：這一期的《科學》雜志發(fā)表了斯坦福免疫學大佬Garcia小組最近一項有關移植T細胞改造的研究結(jié)果。這項研究主要目的是為了解決細胞療法中免疫細胞輸入病人后增殖乏力的問題。他們首先突變了IL2受體beta鏈（CD122）與IL2結(jié)合的兩個重要氨基酸，這個叫做正交IL-2Rbeta (ortho-IL-2Rbeta)的變異受體與野生IL2結(jié)合能力顯著下降。然后用這個正交IL-2Rbeta受體篩選一個含有1000萬變異IL-2的噬菌體庫，找到了兩個與正交IL-2Reta結(jié)合、但與野生IL-2Rbeta不結(jié)合的所謂正交IL-2（ortho-IL-2），分別簡稱為1G12和3A10。小鼠輸入表達正交IL-2Rbeta受體和腫瘤抗原識別TCR的T細胞后可以被這1G12和3A10選擇性擴增，并在惡黑動物模型顯示療效和更好的安全性。這為以后細胞療法提供了一個增加療效、降低毒性的新策略。

【新聞事件】：細胞療法是現(xiàn)在最火熱的抗癌方向之一，開發(fā)CAR-T的Kite和Juno都成立不到10年就以百億美元被收購。但是現(xiàn)在CAR-T和TCR療法應用范圍很窄，除了腫瘤特異抗原有限外、移植T細胞增殖乏力也是一個因素。IL-2是常用的輔助療法，以促進T細胞擴增。但是IL-2毒性很大、尤其是致死的毛細血管泄漏癥，另外IL-2也增殖免疫抑制性Treg，選擇性比較差。正交IL2理論上只調(diào)控表達正交IL2-Rbeta受體的移植T細胞，而自體Treg和其它接受IL-2信號的細胞因為不表達正交IL-2Rbeta受體所以不受正交IL-2影響，所以安全性應該更好。但是表達正交IL-2Rbeta受體的移植T細胞對野生IL-2依然有應答。

1G12還有一些野生CD122結(jié)合力，而3A10選擇性很高，即使有CD25（IL-2受體的alpha鏈）幫助也幾乎不與野生CD122結(jié)合。在細胞實驗中1G12顯示5倍選擇性（相對對野生CD122），而3A10雖然活性較弱、但選擇性更高，這與NKTR214類似。1G12和3A10也選擇性擴增表達正交IL-2Rbeta受體的Treg，所以也可能用于自身免疫疾病治療。不僅是CD8和Treg，理論上任何表達IL-2受體的細胞都可以用這個技術、如B細胞。當然細胞療法還是要求較高，如果有其它療法、或惡性程度遠低于腫瘤一般不會用這個技術。

這個技術的另一個優(yōu)勢是因為正交IL-2與野生CD122不結(jié)合，所以因TMDD損失的自由藥物較低，對于移植細胞的生物利用度更高。另外正交IL-2如果不與表達野生IL-2受體的各類自體細胞接觸也避免了很多復雜正負反饋反應的發(fā)生，作者發(fā)現(xiàn)和野生IL-2/IL-2R體系相比這個正交體系誘導T細胞分泌更多IFNg但TIM3表達更低，而PD-1表達類似。IL-2的半衰期問題可以通過與小鼠血漿球蛋白（MSA）融合延長。雖然野生IL-2/MSA融合蛋白毒性很大，但3A10/MSA融合安全性很好。

重組IL-2早就上市用于腎癌和惡黑，但因為半衰期和毒性問題并沒有成為重要產(chǎn)品。但最近CD122選擇性IL-2衍生物NKTR214的成功令IL-2重新回到大眾視野。今天NKTR公布去年的那個一期臨床新增了兩例應答病人，結(jié)果今天市值增加了25億美元，平均每個病人創(chuàng)造了12億美元價值。現(xiàn)在NKTR雖然沒有藥物上市，但市值已經(jīng)接近IDO領袖Incyte。最近又有謠言說施貴寶36億收購NKTR214的1/3權益還不一定是故事結(jié)尾，有可能把NKTR徹底收購。那么NKTR價值可能高達200億美元，而去年這個時候NKTR只值20多億。這個勵志故事對這個領域研發(fā)活動的影響你就使勁想去吧。