ACC抑制劑痤瘡三期臨床失敗

2018年3月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Dermira宣布其ACC抑制劑DRM01（又名olumacostat glasaretil）在兩個痤瘡（粉刺）三期臨床失敗，錯過所有臨床終點。這兩個分別叫做CLAREOS-1 和CLAREOS-2三期臨床試驗分別招募759、744位九歲以上患者，比較使用12周DRM01與安慰劑對發(fā)炎性粉刺數(shù)目、非發(fā)炎性粉刺數(shù)目、和對一個叫做IGA評分系統(tǒng)的改進，結果這兩個試驗用藥組在所有這些終點都未能顯著優(yōu)于安慰劑組。Dermira雖然仍有5.5億現(xiàn)金和其它臨床資產(chǎn)，但今天股票暴跌65%，市值僅為3.6億美元。

【藥源解析】：痤瘡雖然患者眾多，據(jù)說40-50%人口受不同程度影響，但這并不是一個十分嚴重的疾病，所以患者和支付部門不大會象使用血友病藥物一樣傾其所有。但是痤瘡的病理卻十分復雜，現(xiàn)在已知的因素包括細菌感染、炎癥反應、皮脂蓄積、死亡皮膚細胞清除障礙。而且很可能這些還不是全部問題，通過哪個靶點、哪條通路干預這些失調(diào)功能現(xiàn)在還不清楚。痤瘡現(xiàn)在有幾個上市藥物，但或者使用不方便、或者有嚴重副作用，所以確實需要新藥。

可以想象這種疾病無論從基礎研究和商業(yè)轉化都比腫瘤免疫療法這種前沿領域要慢半拍，研發(fā)鏈難免殘缺不全。很多上市和在研藥物都是就地取材的所謂老藥新用，如水楊酸、過氧化物、維生素A、四環(huán)素、一氧化氮等。這些藥物在痤瘡這個適應癥優(yōu)化程度有限，失敗是家常便飯。去年Foamix的米諾環(huán)素外敷制劑FMX101去年在三期臨床失敗，股票腰斬。Novan的一氧化氮納米制劑SB204去年兩個三期一勝一負，一天暴跌75%。

DRM01是個ACC抑制劑。ACC催化脂肪酸全合成的第一步、也是限速步驟,所以尋找脂肪代謝失調(diào)疾病新藥時人們經(jīng)常會想到這個靶點。ACC最早是用于減肥，但臨床療效非常有限。最近ACC2抑制劑在NASH治療中顯示一定前景，重新回到大眾視野。因為皮脂蓄積是痤瘡癥狀之一、而皮脂的主要成分是各種脂肪，所以想到ACC也不算離譜。2016年DRM01在一個二期臨床中使用兩個劑量（4%、7.5%）、兩種給藥頻率（一日一次、一日兩次）比安慰劑顯著改善CLAREOS試驗使用的所有終點（除了一日一次高劑量組微弱劣勢錯過IGA終點），令專家對這個藥物在三期臨床的成功信心十足，有位分析師給出90%成功可能。雖然三期臨床使用的是從未使用過的新劑量（5%），但鑒于4%曾經(jīng)在同樣人群成功，三期人群的復雜性可能是更根本原因。

制藥工業(yè)百年努力令很多疾病都可以用藥物控制，剩下的疾病技術難度都不小。粉刺、花生過敏這些非主流疾病開始進入制藥工業(yè)視野，藥物發(fā)現(xiàn)也不像阿司匹林時代柳樹葉、罌粟花里就能遇到。這和石油開采類似，早年地表油、后來得挖深井、現(xiàn)在則要到海上去挖。痤瘡雖然確實也挺難受，但和晚期腫瘤、心臟病還是有區(qū)別，但其病理卻可能同樣復雜。這類藥物開發(fā)類似鹽堿地里種玉米，技術難度不小、但商業(yè)回報卻較小。制藥業(yè)涉足這類疾病從一個側面反映了現(xiàn)在的生存狀況。

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