AI進(jìn)入合成化學(xué)：更像廚師還是更像棋手？

2018年3月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近Chem雜志發(fā)表一篇人工智能設(shè)計(jì)藥物和天然產(chǎn)物合成路線的文章（這里），該工作使用一個(gè)叫做Chematica 的軟件設(shè)計(jì)了七個(gè)藥物和一個(gè)天然產(chǎn)物的合成路線，并首次在實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證了軟件設(shè)計(jì)的路線、完成了這些化合物的合成。結(jié)果顯示Chematica 花15-20分鐘設(shè)計(jì)的路線不僅和已知路線顯著不同，而且都有明顯改進(jìn)，或者產(chǎn)率更高、或者路線更短。這個(gè)平臺(tái)的核心是其約五萬(wàn)個(gè)反應(yīng)規(guī)則，但也加入了對(duì)反應(yīng)中心附近電子、立體效應(yīng)的評(píng)估，禁止一些不可能反應(yīng)、懲罰選擇性差、產(chǎn)率低的反應(yīng)。除了這些反應(yīng)規(guī)則這個(gè)平臺(tái)還整合了網(wǎng)絡(luò)理論、高速計(jì)算、人工智能、化學(xué)知識(shí)專家系統(tǒng)等，解決了以前設(shè)計(jì)系統(tǒng)化學(xué)知識(shí)不足、從反應(yīng)網(wǎng)挑選路線效率低、缺少高等邏輯等問(wèn)題。

【藥源解析】：AI現(xiàn)在大舉入侵，在新藥研發(fā)的各個(gè)階段和領(lǐng)域都有介入，從靶點(diǎn)選擇到化合物設(shè)計(jì)。合成路線設(shè)計(jì)自動(dòng)化雖然從60年代開始就有人做，但從來(lái)沒有出現(xiàn)過(guò)可以與化學(xué)家競(jìng)爭(zhēng)的設(shè)計(jì)軟件。甚至在此之前從來(lái)沒有人在實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證AI設(shè)計(jì)的合成路線是否可行，可見業(yè)界對(duì)其重視程度。合成新物質(zhì)是有機(jī)化學(xué)的核心任務(wù)之一。在現(xiàn)代物理技術(shù)如核磁、質(zhì)譜普及之前復(fù)雜化合物的結(jié)構(gòu)鑒定都是非常困難的問(wèn)題，而全合成是最可靠的結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)。合成技術(shù)也令天然豐度較低的物質(zhì)可以大量生產(chǎn)，自然界不存在的物質(zhì)只要有用也可以通過(guò)合成技術(shù)得到。現(xiàn)在已知化合物中絕大多數(shù)是人工合成的。

設(shè)計(jì)合成路線的基本邏輯非常簡(jiǎn)單， 70年代由E.J.Corey形式化為逆向合成分析。這個(gè)過(guò)程和做飯很類似，假如有人讓你設(shè)計(jì)一碗炸醬面你需要邏輯上倒推。要做炸醬面你需要炸醬和面條。要做炸醬你要有醬、油、肉等，要做面條你要面和水。你買了這些原料從逆向合成分析的最后一步開始，如果一切順利最后你能得到一碗炸醬面。當(dāng)然雖然邏輯簡(jiǎn)單，但細(xì)節(jié)還是非常復(fù)雜，不同人做結(jié)果完全不同。你想不到的別人可能想到、你做不出來(lái)的別人可能做出來(lái)、你認(rèn)為不可能的別人能實(shí)現(xiàn)。

前兩年阿爾法狗先后戰(zhàn)勝幾名世界頂級(jí)棋手，AI的威力開始令人刮目相看。但圍棋的規(guī)則是剛性、明確的，而有機(jī)反應(yīng)要復(fù)雜的多。同樣是羰基alpha位手性中心消旋化反應(yīng)，該氫的動(dòng)力學(xué)酸性和多種因素有關(guān)如醛基比酯基更快，空間位阻、電子效應(yīng)也影響很大。如果5個(gè)原子以外有個(gè)堿性氨基，這個(gè)中心消旋化進(jìn)一步加速。這些微妙區(qū)別雖然可以編入程序但很難量化，經(jīng)驗(yàn)豐富的人判斷要準(zhǔn)確的多。化學(xué)文獻(xiàn)里面有大量不可重復(fù)的反應(yīng)，這個(gè)機(jī)器也很難準(zhǔn)確判斷，如何去粗取精是個(gè)大問(wèn)題。盡管有機(jī)化學(xué)很成熟，但仍有不少現(xiàn)象難以解釋和預(yù)測(cè)，我就聽說(shuō)過(guò)幾例復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成因?yàn)樽詈笠徊矫揟BS不成功被迫返工的例子，這也會(huì)令A(yù)I為難。

但是我認(rèn)為AI進(jìn)入合成化學(xué)的大趨勢(shì)不可逆轉(zhuǎn)。Chematica 如果與以流體化學(xué)為核心自動(dòng)合成技術(shù)聯(lián)合起來(lái)可能令很多日常化學(xué)合成自動(dòng)化，現(xiàn)在已有廚房就能放下的合成機(jī)器人。以后機(jī)器人不僅可以操作而且可以自己設(shè)計(jì)合成路線。當(dāng)然高端合成可能永遠(yuǎn)需要化學(xué)家的參與，現(xiàn)在四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素的深度改造還只有少數(shù)企業(yè)有能力做。優(yōu)秀的化學(xué)家不僅可以從不可能中看到可能，而且有估算需要多少投入能證實(shí)或證偽一個(gè)策略的超人直覺。即不被暫時(shí)失敗嚇退、也不會(huì)在沒有希望的路線過(guò)度投入，這些素質(zhì)最難被AI掌握。合成化學(xué)更像烹調(diào)而不是圍棋，AI可能很快會(huì)比90%化學(xué)家更高明，但擊敗Phil Baran要比擊敗柯潔困難得多。