降脂市場水漲船高，ESPR三期成功不漲反跌

2018年3月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Esperion公布了其降脂藥物Bempedoic Acid（BA，曾用名ETC1002）的第一個(gè)關(guān)鍵三期臨床結(jié)果。這個(gè)叫做Study 4 （也叫1002-048）的三期臨床招募269名粥樣動(dòng)脈硬化（ASCVD）或ASCVD高危人群，在10毫克依澤替米貝和最低劑量他汀背景上使用180毫克BA或安慰劑。用藥12周BA組比安慰劑組多降低28%的LDL，達(dá)到一級終點(diǎn)。另外用藥組還出人意料地降低33%高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP），而投資者關(guān)心的肝毒性基本沒有成為問題，只有兩例轉(zhuǎn)氨酶升高。但是這個(gè)積極三期臨床并沒有取悅投資者，ESPR一度下滑10%，最后以下滑2%收盤。

【藥源解析】：BA號稱是一個(gè)前藥，被乙酰輔酶化后是ACL抑制劑和AMPK激動(dòng)劑，但這個(gè)機(jī)理可能不是最可靠。BA現(xiàn)在同時(shí)還有五個(gè)三期臨床正在進(jìn)行中，包括他汀耐受和不耐受人群，但沒有現(xiàn)在PCSK9抑制劑標(biāo)簽上的家族性高血脂人群。ESPR宣布將根據(jù)這些臨床試驗(yàn)結(jié)果明年申請上市，但現(xiàn)在降脂市場除了特殊人群如家族性高血脂沒有CVOT數(shù)據(jù)上市比較困難。前年Esperion曾經(jīng)宣布FDA不需CVOT即可上市BA，但一個(gè)月后又說可能還需要心血管數(shù)據(jù)。后來又說有與FDA談話記錄為證不需要CVOT即可上市，但FDA未置可否。

降脂藥市場現(xiàn)在有他汀、依澤替米貝這兩個(gè)已專利過期藥物用于多數(shù)病人，這兩個(gè)藥物都不僅顯著降低LDL還都在CVOT試驗(yàn)中顯示可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。另外還有兩個(gè)降脂效果明顯優(yōu)于BA的PCSK9抑制劑，其中Repatha因?yàn)樵贔OURIER試驗(yàn)中降低15%心血管風(fēng)險(xiǎn)去年年底標(biāo)簽擴(kuò)大到用于預(yù)防心血管疾病，而賽諾菲/再生元的Praluent的CVOT試驗(yàn)結(jié)果本周即將公布。最近還有一個(gè)血脂藥物CETP抑制劑anacetrapib雖然降低9%的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但默沙東決定放棄上市申請。所以現(xiàn)在的降脂市場與80年代人人懼怕LDL但無有效藥物的時(shí)代不可同日而語，不僅有多個(gè)機(jī)理藥物而且所有主要藥物都有CVOT數(shù)據(jù)支持。多數(shù)藥物已經(jīng)專利過去所以便宜仿制藥已經(jīng)有很多。

盡管現(xiàn)在FDA比較寬容，但BA如果沒有CVOT就想上市除了安全性需要無瑕疵外，降脂水平可能也要比今天這個(gè)好，這可能是投資者比較冷淡的原因之一。另外今天公布的數(shù)據(jù)也缺少細(xì)節(jié)，如基線LDL水平、多少人用了他汀、多少人達(dá)到治療目標(biāo)值等，所以療效無法準(zhǔn)確判斷。即使憑今年這6個(gè)三期上市CVOT試驗(yàn)也肯定是需要補(bǔ)的，但是能否達(dá)到Anacetrapib和Vytorin的個(gè)位數(shù)百分比 CV收益？前者放棄上市、后者標(biāo)簽擴(kuò)展被拒，如果達(dá)不到這個(gè)水平BA商業(yè)前景黯淡。Repatha在很多人群降低50-60%的LDL但最后只降低15%心血管風(fēng)險(xiǎn)。降脂效果類似的Praluent雖然本周六要公開CVOT試驗(yàn)結(jié)果，但到今天沒有任何消息，令人懷疑CV收益不會太好。BA作為機(jī)理模糊的全新藥物只降低28%LDL是否能顯示CV收益不確定性很大。

當(dāng)然BA也不是一無是處，這還是一個(gè)估值在20億左右的產(chǎn)品。BA與PSCK9抑制劑比有兩個(gè)優(yōu)勢，一是口服、二是價(jià)格比較便宜。ESPR已經(jīng)公布將定價(jià)一天9-10美元，一年約3500美元，這比PSCK9抑制劑的14，000美元便宜很多。PCSK9抑制劑需要注射而BA是口服。今天觀測到的hsCRP雖然不太好解釋，但如果是真實(shí)信號可能會對心血管疾病有一定幫助。去年諾華的IL-1 beta抗體canakinumab在高h(yuǎn)sCRP人群降低>50%的hsCRP同時(shí)降低15%心血管風(fēng)險(xiǎn)，hsCRP降到2毫克/升的人群CV收益達(dá)到31%，所以如果BA的這個(gè)療效可靠可能會增加其CV收益可能。BA還有很多事情需要搞清楚，但這將是非常昂貴的信息。今天這種陽性三期結(jié)果可能成為上市基礎(chǔ)、也可能只是讓你再白燒幾個(gè)億的誘餌。