悼念Orexigen

2018年3月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天減肥藥公司Orexigen宣布將申請破產保護，并將于今年5月24日拍賣自己，拍賣款將用于還債。Orexigen的主要資產是一個叫做Contrave的減肥藥，是一個鹽酸納曲酮和鹽酸安非他酮的復方緩釋片。這個產品是美國最暢銷的減肥藥，但銷售也只有不到一個億。主要原因是療效一般，只降低5%體重，而且安全性較差，有自殺黑框警告。Orexigen自成立以來燒掉將近8億美元，現(xiàn)在只有不到5000萬現(xiàn)金。今天Orexigen股票暴跌70%，但有分析家說應該跌到0才合理，因為這些股民幾乎沒有可能得到一毛錢拍賣款。

【藥源解析】：肥胖可能是對現(xiàn)代社會威脅最大的一個疾病，不僅現(xiàn)在肥胖率已經很高、而且還在增長，美國有些州肥胖率已超過40%。肥胖也是百病之源，與糖尿病、心血管疾病直接相關，也是其它主要疾病如自身免疫、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤的風險因素。肥胖可能令人類社會第一次出現(xiàn)平均壽命下降的趨勢，所以業(yè)界當年曾普遍認為減肥藥的潛在市場難以估量。

事實證明這個市場確實難以估量，但不是大家當年設想的那種難以估量。由于能量儲存是物種生存最重要的功能之一，所以在食物充足時能顯著降低體重的藥物非常難找。除了大量臨床失敗的新藥，多數上市減肥藥只能降低5%的體重。即使這樣還要以嚴重副作用作為代價，所以減肥藥開發(fā)就是一部心酸史。2006年以前上市的減肥藥除了銷售一般的幾個還包括令惠氏元氣大傷的Phen-Fen組合。這個時期最后希望是一個叫做Rimonabant的CB1受體拮抗劑，曾經讓業(yè)界興奮了一陣，預測峰值銷售可達30億美元，但后來因中樞副作用在歐洲撤市、在美國就沒上市。2006后美國上市三個口服藥物，雖然當時都預測會成為重磅藥物，但現(xiàn)在都遍體鱗傷。除了Contrave, Vivus的Qsymia 2016年只賣了不到5000萬，Vivus股票現(xiàn)在5毛錢。Belviq被Arena以2300萬美元低價賣給合作伙伴衛(wèi)材，算是及時解套。

常見大眾病藥物的市場建立困難也是因素之一。這種市場需要大量投入，不是小生物技術公司可以做到。雖然現(xiàn)在多數人都知道LDL是壞膽固醇、必須要降到一定水平下，但當年如果沒有默沙東、輝瑞的巨額投入現(xiàn)在降血脂市場還不一定是什么樣子。Orexigen意識到這個問題，找到武田作為市場推廣伙伴。2014年Contrave因為中期分析顯示無嚴重心血管風險有條件上市，但需要補做一個叫做LIGHT的9000人心血管安全性試驗。Contrave上市前3周就有5000多處方開出，曾經一度令其銷售網址不堪重負，勢頭很猛。但2015年Orexigen犯了一個嚴重錯誤，在LIGHT試驗只有25%（不到100例）心血管事件發(fā)生時提前以專利形式公開了降低41%心血管風險這個不成熟結果。結果FDA要求Orexigen和合作伙伴武田重新做一個約耗資2億美元的CVOT試驗，武田因此翻臉、要求Orexigen單獨負責這筆開銷。后來LIGHT試驗提前終止，數據基本作廢。

現(xiàn)在減肥藥只有諾和諾德的GLP激動劑索馬魯肽有望能較安全地降低>10%體重，已經上市的利拉魯肽效果一般，其它減肥藥幾乎全軍覆沒。造成這個悲劇的核心是落后生產力與日益增長用藥標準之間的矛盾。限于現(xiàn)有技術制藥工業(yè)只能找到雞肋水平減肥藥，還基本都以黑框警告為代價。這個現(xiàn)象在新藥研發(fā)普遍存在、只是在減肥領域更嚴重。昨天提到的PCSK9抑制劑是現(xiàn)在技術水平下能找到的最優(yōu)質靶點，但仍然需要兩萬人用藥三年才能看到準確療效。抗癌藥能延長三個月OS的鳳毛麟角，即使PD-1、PARP、CDK4/6這樣最重要的發(fā)現(xiàn)也只能在少數特殊人群有效、OS終點還經常錯過。糖尿病藥物直到2015年才出現(xiàn)第一個能降低心血管事件的降糖藥，而阿爾茨海默病的審批標準雖然降低幾次但現(xiàn)在仍沒有可以減緩疾病進展的藥物。近幾年支付環(huán)境的惡化令雞肋藥物生存更加困難，F(xiàn)DA現(xiàn)在已經不是新藥成功的最大障礙。昨天Praluent首次顯示抑制PCSK9可以降低死亡風險，但卻宣布降價68%。Orexigen在錯誤時間參加錯誤競爭，僅此哀悼。

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