小米加步槍圍攻粉狀蛋白

2018年3月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Alzheon宣布將申請(qǐng)IPO、準(zhǔn)備募集8000萬美元。Alzheon的核心資產(chǎn)是阿爾茨海默病藥物、高牛磺酸前藥ALZ-801，于2013年從加拿大公司Neurochem收購(gòu)而來，高牛磺酸本身是一個(gè)粉狀蛋白配體。募集資金將用于美國(guó)和全球三期臨床。同一天2015年Fierce15之一的Denali 宣布將其RIPK1抑制劑DNL747推入一期臨床，從另一個(gè)角度清除粉狀蛋白和緩解炎癥反應(yīng)。

【藥源解析】：高牛磺酸（gama-氨基丙磺酸）是個(gè)GABA（gama-氨基丁酸）類似物，但發(fā)現(xiàn)可以與單體abeta結(jié)合從而抑制abeta的聚合。但這個(gè)化合物因?yàn)闃O性很高所以口服吸收個(gè)體差異很大，而且有胃腸副作用。ALZ-801是一個(gè)酰胺前藥，顯著緩解了這兩個(gè)缺陷。高牛磺酸更大的缺陷是已經(jīng)在三期臨床失敗一次，但是亞組分析顯示APOE4變異患者似乎受益較大，其中中重度、純合子APOE4/4人群與對(duì)照區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，這是ALZ-801準(zhǔn)備賭博的人群。ALZ-801的劑量將重復(fù)高牛磺酸在這個(gè)失敗臨床的原藥暴露濃度。

雖然APOE4是AD的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，但是亞組分析可靠性較差、尤其是那個(gè)失敗臨床只有15%的純合子APOE4/4病人。APOE4變異患者確實(shí)粉狀蛋白水平更高，但前年禮來的EXP3試驗(yàn)雖然有60%以上患者是APOE4變異患者但仍然以失敗告終。更重要的是過去幾年已經(jīng)有多個(gè)高選擇性抗體顯示雖然可以精準(zhǔn)、有效清除粉狀蛋白（如Sola降低90%血液粉狀蛋白、也顯著降低中樞粉狀蛋白）但并未改善患者認(rèn)知能力。Sola和高牛磺酸都是清除水溶性粉狀蛋白，即使粉狀蛋白假說正確高牛磺酸也需要比sola更有效清除粉狀蛋白才有可能成功。前年百鍵的清除寡聚粉狀蛋白的aducanumab因?yàn)轱@示一定療效所以有假說認(rèn)為這才是真正的毒性物質(zhì)。但去年默沙東抑制粉狀蛋白合成的BACE抑制劑verubecestat也基本是完敗，令情況更加撲朔迷離。現(xiàn)在的假說是BACE抑制劑/粉狀蛋白抗體組合最有可能顯示療效，因?yàn)榍罢咔袛喾蹱畹鞍缀铣桑笳咔宄呀?jīng)存在的粉狀蛋白。

RIPk1是TNF介導(dǎo)免疫應(yīng)答的一個(gè)關(guān)鍵酶，是個(gè)比較熱門的抗炎靶點(diǎn)。現(xiàn)在有一個(gè)假說認(rèn)為炎癥是AD病理原因之一，所以抗炎也是現(xiàn)在治療AD的一個(gè)策略。RIPK1不僅和炎癥有關(guān)，也與粉狀蛋白的合成有關(guān)，所以可能一石二鳥。Denali曾是融資最高的生物技術(shù)IPO之一，由多位原基因泰克高管創(chuàng)建，所以有一定信譽(yù)。但是RIPK1抑制劑的選擇性并不容易達(dá)到，DNL747高劑量據(jù)說在猴子有毒性信號(hào)。前年葛蘭素用70億DEL庫找到一個(gè)高選擇性RIPK1抑制劑，曾是DEL技術(shù)威力的一個(gè)輝煌展示。DNL747結(jié)構(gòu)沒有公開，但性質(zhì)要超過葛蘭素這個(gè)化合物比較困難。

粉狀蛋白假說是現(xiàn)在制藥界最令人糾結(jié)的假說，雖然已有大量藥物從不同角度影響粉狀蛋白水平，但這個(gè)假說現(xiàn)在既沒有被證實(shí)也沒有被證偽。所有后來者都指出前人失敗的錯(cuò)誤之處，但無不最后也以失敗告終。雖然有遺傳學(xué)證據(jù)顯示粉狀蛋白異常是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，但我們對(duì)AD的理解非常有限。一個(gè)如此重要假說有如此眾多可能影響因素，解釋失敗非常容易。這種百戰(zhàn)百敗領(lǐng)域更要保持高度紀(jì)律性、因?yàn)橄乱粋€(gè)可能就是你。從別人放棄的資產(chǎn)里尋找可能成為白天鵝的丑小鴨也是個(gè)危險(xiǎn)游戲。雖然任何人都可能看走眼，但如果有人在AD這樣本來就寸草不生的荒原已經(jīng)找過一遍，你在同一條路上再發(fā)現(xiàn)綠洲的可能的確很小。AXON就是一個(gè)前車之鑒。