人類還在糾纏長生不老，小鼠已經(jīng)實(shí)現(xiàn)返老還童

2018年3月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天的《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一篇哈佛、MIT、賓大科學(xué)家合作揭示衰老機(jī)制的文章。毛細(xì)血管密度下降和組織供血不足是衰老一個(gè)明顯標(biāo)志，這篇文章利用組織特異性敲除、敲入技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠上皮細(xì)胞中一個(gè)叫做SIRT1的酶缺失導(dǎo)致肌肉毛細(xì)血管密度和運(yùn)動量下降，而過度表達(dá)SIRT1則增加細(xì)胞對肌纖維VEGF敏感度而延緩這些過程。SIRT1敲除后小鼠對鍛煉敏感度下降、運(yùn)動誘導(dǎo)血管增生速度下降，而增強(qiáng)SIRT1功能的NAD+前藥煙酰胺單核苷（NMN）和硫化氫則恢復(fù)小鼠肌肉血管密度和運(yùn)動能力，令老年老鼠體力恢復(fù)到少年老鼠水平。今天作者之一的Sinclair接受采訪時(shí)說這些老年耗子用藥后比小耗子還能跑，連跑步機(jī)都停了他們還在跑，NMN儼然成了小鼠興奮劑。

【藥源解析】：SIRT1一直爭議不斷。 SIRT1是個(gè)依賴NAD+去酰基酶，介導(dǎo)低能量攝入和體育運(yùn)動的健康收益，低等動物如酵母過度表達(dá)這個(gè)酶可以延長壽命。所以有假說這認(rèn)為個(gè)酶功能下降是衰老的一個(gè)分子機(jī)制。Sinclair一直是SIRT的推崇者，曾經(jīng)創(chuàng)立了Sirtris，用白藜蘆醇和其它所謂Sirtuins激活SIRT1，作為代謝疾病和抗衰老藥物。2008年葛蘭素以7.2億收購了Sirtris但后來全軍覆沒，于2013關(guān)掉了這個(gè)分部。雖然當(dāng)年收購Sirtris并不算便宜，但也不至于對葛蘭素傷筋動骨。不幸的是這個(gè)收購和葛蘭素失去的10年幾乎平行，所以被認(rèn)為是其研發(fā)實(shí)力下降的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

雖然白藜蘆醇和SIRT1激動劑現(xiàn)在基本壽終正寢了，但是Sinclair宣稱增加NAD+濃度是更好用藥物增強(qiáng)SIRT1活性的策略。現(xiàn)在一個(gè)主要理論是線粒體功能退化導(dǎo)致衰老，這篇文章作者認(rèn)為毛細(xì)血管密度和組織供血流量可能同樣重要。煙酰胺是煙酸的酰胺，而煙酸（維生素3）是升高HDL的治療性藥物。NMN是煙酰胺的核苷衍生物，是NAD+的前藥。根據(jù)血管衰老理論，上皮細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的下降是衰老和退行性疾病的主要誘因。血管是人體內(nèi)的運(yùn)輸系統(tǒng)，如果年久失修會影響?zhàn)B料交換、排除代謝廢物。但現(xiàn)在我們對血管衰老的分子機(jī)理理解很少，鍛煉因?yàn)榭梢源龠M(jìn)新生血管生成是現(xiàn)在延緩血管系統(tǒng)退化的最可靠干預(yù)手段，但隨著年齡增加機(jī)體對體育運(yùn)動逐漸失敏，這里面的分子機(jī)理現(xiàn)在基本未知。

小鼠的抗衰老功能要轉(zhuǎn)化到人體還存在諸多障礙，除了生理區(qū)別臨床試驗(yàn)也是一個(gè)不可忽視的限速步驟。現(xiàn)在多數(shù)人認(rèn)為以死亡作為終點(diǎn)的長壽試驗(yàn)基本無法實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樾枰獣r(shí)間太長、而藥物專利時(shí)間有限。制藥界希望FDA能接受類似腫瘤應(yīng)答率、阿爾茨海默認(rèn)知指數(shù)之類的代替終點(diǎn)，其中一個(gè)正在完善的概念叫做生物學(xué)年齡。其實(shí)老百姓對衰老也有個(gè)模糊定義，耳不聾、眼不花、吃嘛嘛香被認(rèn)為是人老身不老。生物學(xué)年齡則是邏輯類似、但更科學(xué)化的概念，如端粒長度、DNA甲基化水平等。

雖然衰老嚴(yán)格講不算疾病，但是長生不老、甚至返老還童是人類長期追求的目標(biāo)。因?yàn)樯锛夹g(shù)的進(jìn)展最近抗衰老基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化開始提速，谷歌2015年出資成立了一個(gè)專門研究衰老的公司，神藥二甲雙胍3年前已經(jīng)開始了抗衰老臨床試驗(yàn)。減緩衰老不僅是延長壽命，更重要的是提高老年生活質(zhì)量。這篇文章顯示SIRT至少在小鼠衰老研究中比較關(guān)鍵，而藥物干預(yù)也不需太復(fù)雜的分子。或許太上老君的金丹確實(shí)有點(diǎn)科學(xué)根據(jù)。

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