大鬧禁區(qū)戰(zhàn)術(shù)初見成效，PD-1藥物組合多點開花

2018年3月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這兩天幾個PD-1藥物組合在臨床試驗顯示積極療效，令以檢查點抑制劑為核心的腫瘤組合療法可信度有所增加。先是羅氏的Tecentriq、貝伐單抗、化療三藥組合的IMpower150試驗第二個中期分析顯示在一線非鱗狀肺癌的OS優(yōu)勢。昨天兩個PARPi/PD-1組合也在卵巢癌顯示積極結(jié)果。Tesaro的Zejula聯(lián)合默沙東的Keytruda在鉑類藥物耐受、無BRCA變異晚期卵巢癌產(chǎn)生25%應(yīng)答率。而AZN的Lynparza/Imfinzi組合則在鉑類藥物復(fù)發(fā)但依舊敏感、BRCA變異卵巢癌人群產(chǎn)生72%的應(yīng)答率。另一個PARP/PD-1組合，Clovis的Rubraca/羅氏的Tecentrq組合今年年底也會有一些數(shù)據(jù)產(chǎn)生。今天施貴寶的Opdivo/Yervoy組合則在治療復(fù)發(fā)dMMR結(jié)直腸癌獲得FDA優(yōu)先審批資格，PDUFA日期為今年7月10日。

【藥源解析】：去年11月羅氏公布IMpower150的第一個中期分析結(jié)果已經(jīng)顯示Tecentriq/貝伐單抗/卡鉑/紫杉醇組合比貝伐單抗/卡鉑/紫杉醇顯著延長非鱗狀NCSLC患者PFS，當(dāng)時雖然OS優(yōu)勢未能達(dá)到統(tǒng)計顯著、但顯示一定趨勢。一個月后在ESMO上羅氏公布的具體數(shù)據(jù)顯示OS已有近5個月區(qū)分，所以昨天這個結(jié)果并不意外，昨天羅氏股票也遠(yuǎn)沒有去年公布PFS數(shù)據(jù)時那么激動。不過藥物開發(fā)最不缺的就是意外、尤其是令人沮喪的意外，這個OS優(yōu)勢加上幾天前公布的IMpower131在鱗狀一線肺癌的陽性數(shù)據(jù)對于Tecentriq進(jìn)入一線肺癌這個關(guān)鍵市場至關(guān)重要。

PARP抑制劑是過去10年抗癌藥物的一個重要突破，但目前價值主要限制在BRCA變異人群，雖然作為維持療法有些PARPi在野生BRCA人群也有一定療效。所以Zejula/Keytruda在野生BRCA晚期卵巢癌25%應(yīng)答率還是比較令人興奮的。有臨床前研究顯示PARPi可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，另外PD-1藥物似乎在變異負(fù)擔(dān)較大腫瘤應(yīng)答較好、而PARP負(fù)責(zé)DNA修復(fù)，所以與PD-1聯(lián)用有一定理論支持。除了與Zejula聯(lián)用，Keytruda還將與Lynparza深度合作，去年AZN與默沙東在這個項目達(dá)成16億美元的合作。其它主要PARPi也都與主要PD-1藥物配對開發(fā)。除了上面提到的3對雙打，輝瑞也有從MDVN買的PARP抑制劑talazoparib和與德國默克合作的PD-L1抗體Bavencio。

Yervoy是最早顯示擴(kuò)大PD-1藥物應(yīng)答人群的藥物，不過其毒性也較大。Yervoy是第一個上市的CTLA4抗體，所以施貴寶自然想利用這個競爭優(yōu)勢。但CTLA4抗體現(xiàn)在面臨多方挑戰(zhàn)，除了化療還有IDOi、IL2新制劑等。除了惡黑已經(jīng)上了標(biāo)簽，今年O/Y組合在一線肺癌顯著改善高變異人群PFS，但這個限制并非該試驗最初設(shè)計。AZN的CTLA4抗體表現(xiàn)更差，現(xiàn)在為止尚無勝績。dMMR是現(xiàn)在一個比較可靠的預(yù)測PD-1藥物應(yīng)答生物標(biāo)志，但這種病人比例較低，只占結(jié)直腸癌的5%。Opdivo單方去年已經(jīng)獲得這個人群的標(biāo)簽，Keytruda也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于所有dMMR腫瘤、自然包括結(jié)直腸癌。Keytruda是第一個不受組織限制的腫瘤藥物。

腫瘤雖然獲得很多在惡劣環(huán)境下生存的技能，但仍然需要相對穩(wěn)定的生存空間。現(xiàn)在看來PD-1確實是腫瘤最怕失去的技能之一，失去PD-1后腫瘤明顯自亂陣腳。雖然我們對組合分子機(jī)理了解極少、但是大鬧禁區(qū)可能是個亂中取勝的實用策略。這如同職業(yè)罪犯設(shè)計了周密的搶劫銀行計劃，可以應(yīng)對警方追捕，但是如果銀行邊上今天搞個促銷活動、明天來個抗議槍支泛濫集會，再精干的搶劫團(tuán)伙也得頭疼。當(dāng)然因為很多細(xì)節(jié)未知所以投入和產(chǎn)出是否合理只有復(fù)盤時才能清楚，現(xiàn)在制藥業(yè)普遍認(rèn)為這是一個值得冒險的投資方向。

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