輝瑞小分子FAP藥物臨床成功，RNA對(duì)手顫抖

2018年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

?【新聞事件】：今天輝瑞宣布其小分子藥物Tafamidis在一個(gè)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）引起的轉(zhuǎn)甲狀腺素心肌癥三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)名叫ATTR-ACT的三期臨床招募441位患者，比較20毫克、80毫克兩個(gè)劑量與安慰劑對(duì)全因死亡和心血管住院率影響。結(jié)果使用30個(gè)月Tafamidis比安慰劑顯著改善這兩個(gè)終點(diǎn)。今天公布的是頂級(jí)分析，具體數(shù)據(jù)要在以后發(fā)表。Tafamidis此前獲得FDA孤兒藥和優(yōu)先審批資格。受此消息影響輝瑞有小幅上揚(yáng)，但競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Ionis和Alnylam分別下滑4%和8%。

【藥源解析】：FAP 是一種罕見(jiàn)遺傳疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR，一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）淀粉樣變性導(dǎo)致三級(jí)結(jié)構(gòu)折疊出錯(cuò)，引起變性蛋白在組織的蓄積。這雖然是個(gè)遺傳病，但發(fā)病較晚，通常成年以后才發(fā)病。這可能與診斷技術(shù)不夠成熟有關(guān)，F(xiàn)AP診出率很低，據(jù)估計(jì)只有不到1%患者被確診。FAP不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，而且也致死性很高，TTR心肌癥診斷后生存期低于5年。這種蛋白折疊錯(cuò)誤疾病現(xiàn)在主流策略是用RNA藥物如Alnylam的RNAi藥物patisiran和Ionis的反義核酸（ASO）藥物inotersen，主要通過(guò)抑制毒性蛋白合成起效。但小分子藥物顯然也可能有效，因?yàn)樽儺怲TR也可以正常折疊、只是不是最穩(wěn)定構(gòu)象。Tafamidis與正常折疊的TTR結(jié)合并穩(wěn)定這個(gè)構(gòu)象、降低錯(cuò)誤折疊構(gòu)象濃度，從而減少蓄積。這與另一個(gè)小分子蛋白構(gòu)象疾病藥物、鐮刀細(xì)胞疾病（SCD）藥物voxelotor有些相似，后者與血紅蛋白形成可逆共價(jià)鍵，從而改變蛋白構(gòu)象、降低其聚合速度。這兩個(gè)藥物都和昨天提到的化學(xué)誘導(dǎo)二聚有一定相似度。

Tafamidis是輝瑞2010收購(gòu)FoldRx時(shí)獲得，后者是這個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)者、Scripps教授Jeff Kelly創(chuàng)立的企業(yè)。Tafamidis已經(jīng)在歐洲和日本上市，2012年曾在美國(guó)申請(qǐng)用于治療一種FAP引起的叫做TTR-FAP的罕見(jiàn)疾病結(jié)果被拒。盡管這個(gè)藥物顯著改善代替終點(diǎn)、但未能改善臨床終點(diǎn)，因?yàn)橛盟幗M肝移植患者高于預(yù)期值。但有人說(shuō)這并非用藥造成，而是用藥組有更多病人恰巧排隊(duì)排到器官移植前列。

如果口服小分子效果類似，那么RNA藥物則競(jìng)爭(zhēng)力下降。除了注射不方便以外，毒性和毒性逆轉(zhuǎn)較慢也是一個(gè)不利因素，尤其是Inotersen的血小板降低副作用令人擔(dān)心。如果不出太大意外patisiran有望成為第一個(gè)上市的RNAi藥物，但是需要靜脈注射是個(gè)嚴(yán)重限制。最近多個(gè)臨床試驗(yàn)表明雖然安慰劑是試驗(yàn)的對(duì)照，但真正的對(duì)照是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的同類產(chǎn)品。Biohaven的rimegepant和Esperion的Bempedoic Acid雖然都在臨床試驗(yàn)擊敗對(duì)照，但因?yàn)椴蝗绺?jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品更有效所以反而引起廠家股票下滑。這在以前是不常見(jiàn)的事情。

另一個(gè)以前不常見(jiàn)的事情是大藥廠參與罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)，20年前輝瑞開(kāi)發(fā)FAP藥物難以想象。但是隨著大眾常見(jiàn)病藥物治療標(biāo)準(zhǔn)的提高和支付部門(mén)對(duì)附加值較低新藥排斥政策的出現(xiàn)，糖尿病、心血管疾病等常見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)沒(méi)什么藥廠參與，上周諾華總裁號(hào)召大眾病的專科化。只有AD還在吸引多數(shù)主要藥廠的投資，但是這可能是個(gè)自備后悔藥的領(lǐng)域。即使排除也算罕見(jiàn)病的多數(shù)癌癥，現(xiàn)在參與真正罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的大藥廠也在增加。

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