BI收購臨床前CD47受體抗體

2018年4月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Metamorphosis of the European Swallowtail (Papilio machaon), showing 3 instars: caterpillar, chrysalis and adult.

【新聞事件】：今天德國藥廠勃林格殷格翰（BI）宣布將以3700萬首付、總值可達13.5億的價格收購法國生物技術(shù)公司OSE的臨床前SIRP-alpha（CD47受體）抗體OSE-172。SIRP-alpha幾乎在所有腫瘤都過度表達，所以是現(xiàn)在腫瘤免疫療法最熱門的靶點之一，至少有10家企業(yè)在做這個項目。OSE的幾個其它IO項目如IL7拮抗劑、CD127抗體、CD28抗體等也與其它機構(gòu)有合作。

【藥源解析】：BI是世界最大私營藥廠，這么大規(guī)模這么長時間不上市在制藥界獨此一家。十幾年前上市大藥廠在華爾街季度成績單壓力下被迫以短平快取代長期增長策略時曾為其制度優(yōu)越性頗為自豪。但是沒有華爾街每個季度催賬顯然不是世紀(jì)初10年浩劫的全部，BI先后在2012、2016年關(guān)閉了加拿大和美國（小分子）研發(fā)中心，研發(fā)重心也開始向免疫療法傾斜。

現(xiàn)在成功的免疫療法多是針對后天免疫系統(tǒng)，而先天免疫系統(tǒng)也是整個免疫系統(tǒng)的重要部分，最近先天免疫系統(tǒng)靶點開始逐漸顯示一定前景。前一陣斯坦福大學(xué)一小組用TLR拮抗劑和OX40激動劑組合治愈一個病區(qū)小鼠腫瘤的故事曾在網(wǎng)上引起不小轟動。前年拜登副總統(tǒng)開始腫瘤登月計劃時曾咨詢黃馨詳哪些技術(shù)可以把征服腫瘤日程表減半，黃先生只提到一個技術(shù)就是屬于天然免疫系統(tǒng)的NK細胞療法。上周《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇利用NK細胞治療腫瘤的研究，似乎也有不小影響。較老的靶點如STING更是很多企業(yè)現(xiàn)在追逐的目標(biāo)。

CD47也是天然免疫系統(tǒng)的重要信號分子，讓表達SIRP-alpha的細胞向免疫系統(tǒng)傳遞“別吃我”信號。這么有效的生存機制理所當(dāng)然地被幾乎所有腫瘤盜用作為逃避免疫系統(tǒng)打擊的手段之一。但是很多正常組織也表達CD47受體、尤其是紅細胞，所以系統(tǒng)給藥毒性是個潛在問題。另外單獨阻斷這個信號通路對消除腫瘤免疫抑制效果有限，還需要其它機制配合使用。一般來說單方療效欠佳、需要與其它機制聯(lián)用才能有效是個不利因素，據(jù)統(tǒng)計有OS優(yōu)勢的抗癌組合療法的單組份也都有效。但是PD-1的出現(xiàn)正在挑戰(zhàn)這個傳統(tǒng)思維。現(xiàn)在的共識是因為PD-1藥物應(yīng)答的持久性任何能擴大PD-1藥物應(yīng)答人群的藥物都是好藥，至于其單方療效如何并不重要。甚至有人認(rèn)為這個輔助機理單方療效低反而是好事，如IDO抑制劑單方效果很差、但曾是最值錢的IO靶點。

現(xiàn)在每個機理市場容納的藥物非常有限，迫使廠家多元化研發(fā)方向、更多向顛覆性技術(shù)傾斜。今天BI在兩個傳統(tǒng)項目DPP4、SGLT2的合作伙伴禮來也宣布斥資近5億美元與Sigilon合作開發(fā)胰島素分泌細胞療法。這些技術(shù)當(dāng)然代表了先進生產(chǎn)力，但制藥工業(yè)在戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)制定、人才培養(yǎng)等方面需要一段時間適應(yīng)這種高風(fēng)險研發(fā)活動，這個滯后恐怕才是21世紀(jì)初制藥業(yè)產(chǎn)出不理想的主要原因。當(dāng)然大藥廠也可以選擇主攻晚期臨床和市場運作，把早期技術(shù)開發(fā)交給行動靈活、技術(shù)實用的游擊隊，如昨天輝瑞把UCART交給Kite元老開發(fā)。可以肯定的是，想重復(fù)立普妥奇跡的企業(yè)在今天和未來的制藥業(yè)已經(jīng)無立足之地，生存不能靠chance、要靠change。

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