ECHO-301失敗，哪些是教訓、哪些是無奈？

2018年4月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天萬眾矚目的ECH-O301/KN252試驗因無效被提前終止。這個試驗招募700多位無法手術(shù)的晚期惡黑病人，按PD-L1表達和BRAF變異分層，一級終點是在Keytruda背景上加入IDO抑制劑Epacadostat對無進展生存期和總生存期的區(qū)別。今天公布的頂級分析顯示加入Epac未能改善PFS（HR=1），改善OS的可能性也很小、雖然這個數(shù)據(jù)還不成熟、但顯示Epac可能幫倒忙（HR=1.13）。因為IDO是PD-1組合療法的一個重要方向，這個失敗不僅令Incyte下滑20%、默沙東下滑2%，也令多家開發(fā)IO組合的企業(yè)遭受不同程度打擊。其中完全依靠IDO的Newlink下滑42%，開發(fā)所謂IDO2.0、選擇性CD122激動劑的Nektar下滑近8%。

【藥源解析】：IDO是一個復雜的故事，這里面有我們思維誤區(qū)的教訓、但更多是制藥業(yè)現(xiàn)在面對病人剛需、落后技術(shù)、復雜生物過程這三方矛盾的無奈。IDO是過去5年制藥工業(yè)最熱門的未確證機理之一，理論是腫瘤利用這個酶的活性制造抑制免疫應答的犬尿氨酸。最早進入臨床的是Newlink的NLG919，但這個藥物并非IDO抑制劑、后來被包裝成IDO通路抑制劑。Epac成為第一個真正的IDO抑制劑，前年在一個一/二期臨床的惡黑亞組產(chǎn)生57%應答率，去年公布的長期跟蹤結(jié)果顯示PFS為22.8個月，這比單方使用Keytruda的歷史數(shù)據(jù)更好（當然也遠好于今天公布的ECHO301的11個月）。

IDO迅速成為制藥業(yè)最受熱捧的資產(chǎn)。2015年施貴寶以12.5億收購Flexus，獲得當時還在臨床前的IDO抑制劑，令業(yè)界人士目瞪口呆。去年默沙東和Incyte宣布擴大合作，一天宣布開始肺癌、膀胱癌、頭頸癌、和腎癌的多個三期臨床。多數(shù)試驗是針對一線用藥，并沒有PD-L1水平限制，這對于應答率通常只有20%的PD-1和尚未顯示真正價值的IDO組合來說是個豪賭。這些舉動應該算是教訓，因為多個研究顯示三期臨床成功率在50%左右，這包括確證靶點和與安慰劑比較的三期臨床。如果只考慮與活性藥物（ECHO-301對照組是Keytruda）和全新機理藥物，成功率要遠低于50%。IO作為一個平臺并非十分高效，PD-1之前的IL-2、IFN、甚至CTLA4并未產(chǎn)生顛覆性影響。PD-1之后立即出現(xiàn)一個影響類似新機理的可能性很小，其它類腫瘤藥物如靶向療法、鉑類藥物都是一個顛覆性藥物后面跟著多個平庸藥物。雖然Epac的非對照一期臨床應答率高于歷史對照，但還沒高到可以被加速審批的水平，而不少即使是ORR好到可以被加速審批的抗癌藥后來在RCT中也未能顯示PFS或OS優(yōu)勢。另外還有一個思維誤區(qū)因素，即我們太需要一個能擴大PD-1應答人群的機理了。這為滋生假陽性提供了溫床，人要是餓暈了看什么都像燒餅。所以盡管IDO炒的很熱、但專業(yè)人士還是心中有數(shù)的。在今天消息公布之前Incyte股票過去一年已經(jīng)損失一半以上，羅氏和輝瑞先后把IDO資產(chǎn)退還了合作者Newlink和iTeos。

但是從另一方面看IDO也并不比任何其它機理更差， PD-1當年比IDO看著更不靠譜，ECHO301本身也是完全合情合理的設計。同樣NKTR214可能和Epac結(jié)局一樣，但今天誰有比CD122更好的靶點？ECHO301雖然幾乎完敗但也不等于IDO真沒用，可能是我們有點過度望子成龍了。一線、all-comers確實誘人，但是飯得一口一口吃。PD-1本來不是廣譜機理，IDO的適用人群我們更是一無所知，所以找到這個組合的受益人群可能需要更深入、堅實的基礎研究。制藥業(yè)在IDO上確實有過激行為，但這個時機把握并非完全理性，所以也更能考驗決策者智慧。如同獵豹追羚羊?qū)r機的把握，你要等羚羊和你擁抱時再下手你早餓死了，現(xiàn)在不知多少人后悔當年錯過明晃晃的PD-1。但你剛在望遠鏡里看到一個類似羚羊的物體就開始全速奔跑你也很快就會被累死。把基礎研究轉(zhuǎn)化為療法不容易，如同熱力學的卡諾熱機，最理想的情況下熱轉(zhuǎn)化為功的效率也不會是100%。

和復雜的疾病相比我們現(xiàn)在的技術(shù)還處于絕對劣勢，多數(shù)顛覆性新藥的發(fā)現(xiàn)只是努力達到一定程度的統(tǒng)計結(jié)果、是無心插柳柳成蔭的運氣。不能因為PD-1的成功忘記以前那些平庸的IO藥物，它們更可能是你視為掌上明珠項目的未來。但是顛覆性藥物也都必須經(jīng)過偏執(zhí)的青春期，有幾個從假說到產(chǎn)品一眼能看到底的例子？IDO項目制藥業(yè)傾其所有，ECHO301給我的感覺是你使出吃奶的力氣出了一拳，結(jié)果被對手四兩撥千斤弄個大馬趴，你連對手的聲音都沒聽到。因為這個試驗系列均以ECHO開頭，我就套用《寂靜之聲》的一句歌詞表達我們對復雜疾病過程的無奈：But my technologies, “l(fā)ike silent raindrops fell, And echoed in the wells of silence”。

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