KN042成功，Keytruda有望占據(jù)多半肺癌市場

2018年4月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個(gè)叫做KN042的三期臨床中期分析顯示比鉑類化療藥物顯著改善PD-L1>1%患者生存期，這是該試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)逐步比較Keytruda與化療對(duì)PD-L1表達(dá)細(xì)胞占腫瘤組織>50%、20%、1%人群的OS區(qū)別，結(jié)果Keytruda在所有PD-L1陽性人群都擊敗化療。今天沒有公布具體數(shù)據(jù)，但投資者反應(yīng)積極，默沙東股票上揚(yáng)5%。

【藥源解析】：Keytruda作為單方已經(jīng)獲得PD-L1>50%的一線肺癌標(biāo)簽，這大約是25%的患者。Keytruda與培美曲塞/卡鉑復(fù)方也獲得了在所有無ALK/EGFR變異晚期非鱗狀肺癌的一線標(biāo)簽，但因?yàn)檫@個(gè)組合受培美曲塞適用人群的限制所以也只代表25%患者。今天這個(gè)人群如果進(jìn)入標(biāo)簽則可把Keytruda一線適用人群增加到~70%，這進(jìn)一步鞏固了Keytruda在肺癌這個(gè)最重要市場的霸主地位。

現(xiàn)在主要競爭對(duì)手也多半沒有挑戰(zhàn)Keytruda在肺癌霸主地位的資格。Opdivo 的CM026試驗(yàn)前年在類似人群徹底失敗，令施貴寶元?dú)獯髠＝衲觌m然Opdivo/Yervoy組合在一線肺癌的高TMB人群擊敗化療，但這個(gè)TMB限制并非試驗(yàn)最初設(shè)計(jì)。阿斯列康的類似組合的Mystic試驗(yàn)去年中期分析顯示錯(cuò)過PFS終點(diǎn)，前景堪憂。只有羅氏Tecentriq/貝伐單抗/化療組合分別在一線鱗癌和非鱗癌人群擊敗化療，可能對(duì)Keytruda構(gòu)成一定威脅、但在上市時(shí)間上處于不利位置。

以前大家普遍認(rèn)為這些PD-1藥物區(qū)別不大，但隨著晚期臨床數(shù)據(jù)的積累這個(gè)看法也在演變。Keytruda是在一線肺癌唯一顯示單方生存優(yōu)勢(shì)的PD-1藥物，也只有Keytruda在二線膀胱癌顯示生存優(yōu)勢(shì)、雖然所有PD-1藥物都有膀胱癌標(biāo)簽。藥物的細(xì)微區(qū)別有時(shí)不一定反映活性、選擇性、藥代這些常見指標(biāo)中，如靶點(diǎn)占有時(shí)間、靶點(diǎn)介導(dǎo)藥物分布、內(nèi)化速度等可能對(duì)藥物療效產(chǎn)生影響。當(dāng)然也有可能這些藥物本身區(qū)別不大，但臨床設(shè)計(jì)和執(zhí)行出現(xiàn)差別。PD-L1是個(gè)誘導(dǎo)產(chǎn)生標(biāo)記，與取樣位點(diǎn)、時(shí)間、治療歷史等多種因素有關(guān)。Opdivo和Keytruda的伴隨檢測(cè)試劑也不同，一個(gè)鼠源一個(gè)兔源，但是這個(gè)區(qū)別似乎難以解釋兩個(gè)產(chǎn)品在占70%的PD-L1>1%人群的療效差異。

今天這個(gè)結(jié)果多少有些意外。雖然有利的意外誰也不介意，但現(xiàn)在IO開發(fā)三期臨床經(jīng)常出現(xiàn)不利意外需要所有人注意。三期試驗(yàn)過去作為驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)應(yīng)該有較高成功率，但PD-1競爭太過激烈，很多適應(yīng)癥都越過了概念驗(yàn)證的二期臨床直接進(jìn)入三期，甚至有些適應(yīng)癥上市就是根據(jù)一期臨床數(shù)據(jù)。現(xiàn)在看從一期臨床應(yīng)答率預(yù)測(cè)三期臨床的生存優(yōu)勢(shì)還很不準(zhǔn)確，過去幾年多個(gè)PD-1藥物在三期臨床失敗，Keytruda自己也先后在頭頸癌和胃癌的三期臨床被標(biāo)準(zhǔn)化療逼平。這一是令FDA的AA審批路徑受到更多質(zhì)疑，按規(guī)定如果三期失敗FDA需要撤銷AA標(biāo)簽，但現(xiàn)在這個(gè)規(guī)則執(zhí)行并不嚴(yán)格。二是廠家也面臨成本壓力。這些試驗(yàn)耗資巨大，即使大藥廠也無法承受俄羅斯輪盤賭一樣的三期臨床結(jié)果，CM026令施貴寶市值蒸發(fā)300多億。最后患者也因?yàn)椴淮_定性太高承受毒副作用、錯(cuò)過其它療法，也不公平。IO藥物開發(fā)需要理性化。

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